关节内阿片类药物与糖皮质激素治疗膝关节炎

学习背景

慢性炎症性关节炎患者（例如 类风湿性关节炎、未分化少关节炎、单关节炎）遭受反复疼痛、功能障碍和能力受损。 这种难以治疗的疾病的后果是丧失工作能力和提前退休。 我们今天的治疗选择包括非甾体类抗风湿药（非甾体抗炎药，如双氯芬酸）、糖皮质激素（如 地塞米松）和改善疾病的抗风湿药物（如甲氨蝶呤）部分有效，但也有严重的副作用和并发症（如 胃和十二指肠溃疡、肾毒性、软骨退化、库欣综合征……）。

一种没有此类并发症的新治疗方法的代表是关节内 (i.a) 应用低浓度、全身无活性剂量的阿片类药物（例如 吗啡）。 在对照临床试验中，这种治疗显示慢性关节炎患者的疼痛显着减轻，没有全身或局部副作用 [1, 2]。 这种作用是基于外周阿片受体的激活，可以在感觉神经元的外周神经末梢识别出来 [3-5]。 这些阿片受体的激活会导致神经元兴奋性降低和痛觉冲动的传递以及促炎性神经递质（例如，神经递质）的释放减少。 物质 p) [6]。 几项研究表明，局部应用阿片类药物具有镇痛作用，这种镇痛作用主要发生在发炎组织中，镇痛作用随着炎症程度的增加而增加，外周作用的阿片类药物具有镇痛作用 [6-9]。 在人类中，外周应用阿片类激动剂的镇痛作用几乎只在患有急性术后疼痛的患者中得到证实 [4, 10-15]。 在第一份病例报告 [16] 中，我们发现了 i.a. 镇痛效果的指标。 给患有慢性关节炎疼痛的患者服用吗啡。 在骨关节炎患者中，一项双盲交叉研究表明，1 毫克吗啡可产生长达 9 天的持久镇痛效果 [1]。 在第二项对照试验中，我们比较了患有不同疾病的慢性关节炎症患者的 i.a. 镇痛效果。 吗啡（3 毫克）对比安慰剂对比标准疗法 i.a. 地塞米松（4 毫克）[2]。 与安慰剂相比，地塞米松和吗啡可显着减轻休息和紧张时的疼痛。 这种镇痛作用在注射后持续长达 6 天。 此外，我们发现了第一个抗炎作用的迹象，因为在 i.a 后滑液中的炎症细胞数量减少了。 吗啡的应用[2]。

除了吗啡是否可以刺激局部外周阿片受体的问题外，还应研究在炎性风湿性疾病如类风湿性关节炎、脊柱关节病、未分化少关节炎的情况下，关节内吗啡是否对膝关节炎具有局部抗炎作用或单关节炎 (17, 19, 31)。 这个问题应该通过研究滑膜和滑液中的细胞浸润和细胞因子表达来回答。

除了阿片类药物的外源性应用外，内源性阿片类肽也在炎症过程中发挥重要作用。 实验和临床研究表明，阿片肽在免疫细胞中表达，可侵入发炎组织 [3、4、6、20、21]。 在某些情况下，这些阿片肽会局部释放并通过激活外周感觉神经末梢上的阿片受体发挥强烈的镇痛作用 [22-24]。 促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 可以释放 - 类似于来自免疫细胞的垂体阿片肽 [25-28]。 CRF 受体位于局部侵入的免疫细胞中，其数量在炎症细胞中上调。 [29]。 来自我们或其他小组的实验研究表明，将局部 CRF 给予发炎组织具有显着的镇痛作用 [24, 26, 30]。

在这项研究中，我们想检验假设，即 应用 CRF 可以减少炎症性膝关节创伤患者的疼痛强度和疼痛持续时间。 最初将在急性膝盖疼痛中测试这种效果，然后 - 如果成功的话 - 在慢性膝关节疼痛中进行测试。

剂量背景

以往对不同原因的炎症性膝关节患者的研究[2, 15]分别关节腔内应用吗啡3mg和地塞米松4mg，没有相关全身副作用的证据。

患者选择的背景：

一些患有炎性风湿性疾病如类风湿性关节炎、脊柱关节病、未分化少关节炎或单关节炎的患者尽管服用了疾病缓解药物 (DMARD) 或全身低剂量糖皮质激素，但仍患有症状性膝关节炎。 为了实现不同药物的充分可比性，每组 20 名患者似乎就足够了。 患者应该患有膝关节炎，并且根据视觉模拟量表疼痛> 30 mm 具有足够的疼痛强度。 患者将在德国柏林 Klinikum Benjamin-Franklin 的风湿病科以及德国柏林的 Immanuel-Krankenhaus 接受检查。 关节镜检查将仅在德国柏林本杰明-富兰克林诊所的风湿病科进行。

参考：

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