Intra-articulaire opioïden versus glucocorticosteroïden bij gonartritis

Studie achtergrond

Patiënten met chronische inflammatoire artritis (bijv. reumatoïde artritis, ongedifferentieerde oligoartritis, monartritis) lijden aan terugkerende pijn, functionele beperkingen en verminderd vermogen. Gevolgen van dergelijke moeilijk te behandelen ziekten zijn arbeidsongeschiktheid en vervroegde pensionering. De behandelingsopties die we vandaag hebben, zoals niet-steroïde antireumatische geneesmiddelen (NSAID's zoals diclofenac), glucocorticosteroïden (bijv. dexamethason) en disease modifying antirheumatic drugs (zoals methotrexaat) zijn deels effectief, maar hebben ook ernstige bijwerkingen en complicaties (bijv. maag- en darmzweren, nefrotoxiciteit, degeneratie van kraakbeen, syndroom van Cushing...).

Een nieuwe therapeutische benadering zonder dergelijke complicaties wordt vertegenwoordigd door de intra-articulaire (o.a.) toepassing van laaggeconcentreerde, systemisch inactieve doseringen van een opioïde (bijv. morfine). Deze behandeling toonde een significante vermindering van pijn bij patiënten met chronische artritis in gecontroleerde klinische onderzoeken zonder systemische of lokale bijwerkingen [1, 2]. Dit effect is gebaseerd op een activering van perifere opioïde receptoren, die kunnen worden geïdentificeerd op perifere zenuwuiteinden van sensorische neuronen [3-5]. De activering van deze opioïde receptoren leidt tot een afname van de neuronale prikkelbaarheid en de overdracht van noziceptieve impulsen, evenals tot een verminderde afgifte van pro-inflammatoire neurotransmitters (bijv. stof p) [6]. Verschillende studies toonden aan dat lokaal aangebrachte opioïden analgetisch werken, dat dergelijke analgetische effecten vooral optreden in ontstoken weefsel, dat de analgetische effecten toenemen met de mate van ontsteking en dat perifeer werkende opioïden analgetisch werken [6-9]. Bij mensen is het analgetische effect van perifeer aangebrachte opioïde-agonisten bijna alleen aangetoond bij patiënten met acute postoperatieve pijn [4, 10-15]. In een eerste casusrapport [16] vonden we indices voor het analgetisch effect van o.a. morfine gegeven aan patiënten met chronische artritische pijn. Bij patiënten met artrose is in een dubbelblinde cross-over studie aangetoond dat 1 mg morfine leidt tot een langdurig pijnstillend effect tot wel 9 dagen [1]. In een tweede gecontroleerde studie vergeleken we patiënten met chronische gewrichtsontsteking bij verschillende ziekten met betrekking tot het analgetisch effect van o.a. morfine (3 mg) versus placebo versus een standaardtherapie met o.a. dexamethason (4 mg) [2]. Zowel dexamethason als morfine leiden tot een significante pijnvermindering in rust en onder belasting in vergelijking met placebo. Dit analgetische effect hield tot 6 dagen na injectie aan. Bovendien vonden we de eerste aanwijzingen voor een ontstekingsremmend effect, aangezien het aantal ontstekingscellen in het gewrichtsvocht was verminderd na de o.a. morfinetoepassing [2].

Naast de vraag of morfine lokale perifere opioïde receptoren kan stimuleren, moet worden onderzocht of intra-articulaire morfine een ontstekingsremmende lokale werking heeft bij artritis van de knie bij inflammatoire reumatische aandoeningen zoals reumatoïde artritis, spondyloartropathieën, ongedifferentieerde oligoartritis. of monartritis (17, 19, 31). Deze vraag moet worden beantwoord door onderzoek van cellulaire infiltratie en cytokine-expressie in de synoviale membraan en synoviale vloeistof.

Naast de exogene toediening van opioïden spelen ook endogene opioïde peptiden een belangrijke rol bij ontstekingsprocessen. Experimenteel en klinisch onderzoek toont een expressie aan van opioïde peptiden in immuuncellen, die binnendringen in ontstoken weefsel [3, 4, 6, 20, 21]. Onder bepaalde omstandigheden worden deze opioïde peptiden lokaal vrijgegeven en ontplooien ze een sterk analgetisch effect door de activering van opioïde receptoren op perifere sensorische zenuwuiteinden [22-24]. Corticotropin-releasing factor (CRF) kan - vergelijkbaar met de hypofyse - opioïde peptiden uit immuuncellen vrijgeven [25-28]. CRF-receptoren bevinden zich in regionaal binnengedrongen immuuncellen en het aantal wordt gereguleerd door ontstekingscellen. [29]. Experimenteel onderzoek van onze of andere groepen toonde een significant analgetisch effect aan van lokale CRF die in het ontstoken weefsel werd toegediend [24, 26, 30].

In deze studie willen we de hypothese testen, dat o.a. toegepaste CRF leidt tot een vermindering van pijnintensiteit en pijnduur bij patiënten met inflammatoir knietrauma. Dit effect wordt in eerste instantie getest bij acute en vervolgens - indien succesvol - bij chronische kniepijn.

Achtergrond voor dosering

De intra-articulaire toediening van respectievelijk 3 mg morfine en 4 mg dexamethason is gebleken uit eerdere onderzoeken (2, 15) bij patiënten met inflammatoire kniegewrichten met verschillende oorzaken, zonder bewijs van relevante systemische bijwerkingen.

Achtergrond voor patiëntenselectie:

Verschillende patiënten met inflammatoire reumatische aandoeningen zoals reumatoïde artritis, spondyloartropathieën, ongedifferentieerde oligoartritis of monartritis lijden aan symptomatische knieartritis ondanks inname van ziektemodificerende geneesmiddelen (DMARD's) of systemische lage dosis glucocorticosteroïden. Voor een goede vergelijkbaarheid van de verschillende geneesmiddelen lijkt een patiëntenaantal van 20 per groep voldoende. Patiënten worden verondersteld artritis van de knie te hebben en een voldoende pijnintensiteit volgens de visuele analoge schaal voor pijn > 30 mm. Patiënten zullen worden gezien in de afdeling reumatologie van de Klinikum Benjamin-Franklin, Berlijn, Duitsland en in het Immanuel-Krankenhaus, Berlijn, Duitsland onderzocht. Artroscopieën vinden alleen plaats op de afdeling reumatologie van de Klinikum Benjamin-Franklin, Berlijn, Duitsland.

Referenties:

1. Likar R, Schäfer M, Paulak F, et al. Intra-articulaire morfine-analgesie bij chronische pijnpatiënten met artrose. Anesth Analg 1997;84:1313-7.
2. Stein A, Yassouridis A, Szopko C, Helmke K, Stein C. Intra-articulaire morfine versus dexamethason bij chronische artritis. Pijn 1999;83:525-32.
3. Stein C. De beheersing van pijn in perifeer weefsel door opioïden. N Engl J Med 1995;332:1685-90.
4. Stein C, Pflüger M, Yassouridis A, et al. Geen tolerantie voor perifere morfine-analgesie in aanwezigheid van opioïde-expressie in ontstoken synovia. J Clin Invest 1996;98:793-9.
5. Mousa SA, Zhang Q, Sitte N, Ji R, Stein C. beta-endorfine-bevattende geheugencellen en mu-opioïde receptoren ondergaan transport naar perifeer ontstoken weefsel. J Neuroimmunol 2001; 115: 71-8.
6. Stein C, Machelska H, ​​Schäfer M. Perifere pijnstillende en ontstekingsremmende effecten van opioïden. Z Reumatol 2001;60:416-24.
7. Binder W, Walker JS. Effect van de perifere selectieve kappa-opioïde-agonist, asimadoline, op adjuvante artritis. Br J Pharmacol 1998; 124: 647-54.
8. Wilson JL, Leurder JS, Antoon JS, Perry MA. Intercellulaire adhesiemolecule-1-expressie bij adjuvante artritis bij ratten: remming door kappa-opioïde-agonist maar niet door NSAID. J Reumatol 1998; 25: 499-505.
9. Binder W, Machelska H, ​​Mousa S, et al. Pijnstillende en ontstekingsremmende effecten van twee nieuwe kappa-opioïde peptiden. Anesthesiologie 2001;94:1034-44.
10. Stein C, Comisel K, Haimerl E, et al. Pijnstillend effect van intra-articulaire morfine na arthroscopische knieoperatie. N Engl J Med 1991;325:1123-6.
11. Khoury GF, Chen ACN, Garland DE, Stein C. Intra-articulaire morfine, bupivacaïne en morfine/bupivacaïne voor pijnbestrijding na video-artroscopie van de knie. Anesthesiologie 1992;77:263-6.
12. Likar R, Kapral S, Steinkellner H, Stein C, Schäfer M. Dosisafhankelijkheid van intra-articulaire morfine-analgesie. Br J. Anaesth 1999;83:241-4.
13. Schäfer M. Perifere opioïde analgesie: van experimenteel tot klinisch onderzoek. Huidig ​​advies Anaesth 1999;12:603-7.
14. Gupta A, Bodin L, Holmstrom B, Berggren L. Een systematische review van de perifere analgetische effecten van intra-articulaire morfine. Anesth Analg 2001;93:761-70.
15. Kalso E, Smith L, McQuay HJ, Moore A. Geen pijn, geen winst: klinische excellentie en wetenschappelijke strengheid - lessen die zijn getrokken uit IA-morfine. Pijn 2002;98: 269-275.
16. Khoury GF, Garland DE, Stein C. Intra-articulaire opioïde-lokale anesthesiecombinaties voor chronische gewrichtspijn. Midden-Oosten J Anesth 1994;12:579-85.
17. Simon AK, Seipelt E, Sieper J. Uiteenlopende T-celcytokinepatronen bij inflammatoire artritis. Proc Natl Acad Sci VS 1994;91:8562-6.
18. Yin Z, Siegert S, Neure L, et al. De verhoogde verhouding van interferon-gamma-/interleukine-4-positieve T-cellen die worden aangetroffen in synoviaal vocht en synoviaal membraan van patiënten met reumatoïde artritis kan worden veranderd door interleukine-4, maar niet door interleukine-10 of transformerende groeifactor bèta. Reumatologie (Oxford) 1999;38:1058-67.
19. Rudwaleit M, Yin Z, Siegert S, et al. Respons op methotrexaat bij vroege reumatoïde artritis wordt geassocieerd met een afname van T-cel-afgeleide tumornecrosefactor-alfa, toename van interleukine 10 en voorspeld door de initiële concentratie van interleukine 4. Ann Rheum Dis 2000;59:311-4.
20. Machelska H, ​​Cabot PJ, Mousa SA, Zhang Q, Stein C. Pijnbestrijding bij ontstekingen beheerst door selectines. Natuur Med 1998;4:1425-8.
21. Rittner HL, Brack A, Machelska H, ​​et al. Opioïde peptide tot expressie brengende leukocyten: identificatie, rekrutering en gelijktijdig toenemende remming van ontstekingspijn. Anesthesiologie 2001;95:500-8.
22. Stein C, Hassan AHS, Przewlocki R, Gramsch C, Peter K, Herz A. Opioïden van immunocyten interageren met receptoren op sensorische zenuwen om nociceptie bij ontsteking te remmen. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:5935-9.
23. Stein C, Hassan AHS, Lehrberger K, Giefing J, Yassouridis A. Lokaal analgetisch effect van endogene opioïde peptiden. Lancet 1993;342:321-4.
24. Schäfer M, Carter L, Stein C. Interleukine-1 en corticotropine-releasing-factor remmen pijn door opioïden vrij te maken uit immuuncellen in ontstoken weefsel. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4219-23.
25. Schäfer M, Mousa SA, Zhang Q, Carter L, Stein C. Expressie van corticotropine-afgevende factor in ontstoken weefsel is vereist voor intrinsieke perifere opioïde analgesie. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:6096-100.
26. Lariviere WR, Melzack R. De rol van corticotropine-afgevende factor bij pijn en analgesie. Pijn 2000;84:1-12.
27. Cabot PJ, Carter L, Gaiddon C, et al. Van immuuncellen afgeleide -endorfine: productie, afgifte en controle van ontstekingspijn bij ratten. J Clin Invest 1997; 100: 142-8.
28. Cabot PJ, Carter L, Schäfer M, Stein C. Methionine-enkefaline- en Dynorphin A-afgifte uit immuuncellen en controle van ontstekingspijn. Pijn 2001;93:207-12.
29. Mousa SA, Schäfer M, Mitchell WM, Hassan AHS, Stein C. Lokale opregulatie van corticotropine-releasing hormoon en interleukine-1-receptoren bij ratten met pijnlijke achterpootontsteking. Eur J Pharmacol 1996;311:221-31.
30. Schäfer M, Mousa SA, Stein C. Corticotropine-afgevende factor bij antinociceptie en ontsteking. Eur J Pharmacol 1997;323:1-10.
31. Leirisalo-Repo M. Prognose, ziekteverloop en behandeling van de spondyloarthropathieën. Rheum Dis Clin North Am. 1998 nov;24(4):737-51