基因变异对多巴胺受体利尿钠反应的影响

多巴胺 (DA) 是一种内源性儿茶酚胺，是去甲肾上腺素和肾上腺素的生化前体。 众所周知，DA 是中枢神经系统中的神经递质。 然而，在过去十年中，DA 被认为是通过独立的外周多巴胺能系统调节血压、Na+ 平衡、肾和肾上腺功能的重要调节剂。 证据表明 DA 在肾脏内局部合成，并以自分泌或旁分泌方式作用于相邻细胞以控制肾脏 Na+ 排泄 (1,2)。

肾素-血管紧张素系统 (RAS) 是一种协调的激素级联反应，其主要效应物是血管紧张素 II (ANG II)。 RAS 的所有成分都存在于肾脏内，ANG II 的肾内形成通过独立的肾内 RAS 提供肾血流动力学和肾小管功能的主要调节 (3,4)。 我们建议研究肾脏多巴胺能和肾素-血管紧张素系统在调节 Na+ 平衡和血压 (BP) 的 Na+ 敏感性以及人类原发性高血压的病理生理学中的相互作用。

我们小组发现原发性高血压患者的肾 PTC 存在 D1 受体/腺苷酸环化酶偶联缺陷。 我们发现，由于 GRK-4 的激活变体，人类原发性高血压患者肾 PTC 中的 GRK 活性增加，这种效应在转染细胞模型中重现。 阻止 GRK-4 的翻译使 D1 受体与高血压中的腺苷酸环化酶的偶联正常化。 GRK-4 的变体引起 D1 受体的配体非依赖性丝氨酸磷酸化，导致其与 G 蛋白/效应复合物解偶联。 肾脏 PTC 中 D1 受体的脱敏可能是 DA 利尿钠作用受损的原因，最终导致 Na+ 潴留和高血压。 因此，整个计划项目拨款（本协议是其中的一部分）的主要目标是确定患有盐敏感性高血压和对 D1 样受体激动剂非诺多泮对肾近端 Na+ 重吸收的抑制作用有抵抗力的人，并确定是否这些个体具有单独的 GRK-4 激活多态性或与 RAS 基因多态性的组合。

受试者是从已经根据 IRB-HSR # 11494 进行基因筛选的受试者库中选择的（基于他们的 GRK-4 基因型）。

受试者将在 150 meq Na+/d 的近似代谢平衡下进行准备和研究。 在达到近似代谢平衡后（估计 5 天），受试者将在第 6 天接受非诺多泮输注或载体输注，并在第 7 天输注相反的药物（非诺多泮或载体）。输注顺序将随机化，研究将以双盲方式进行。 车辆将是 D5W，并将在控制期间使用与后控制期间相同的速率输注。 在研究第 6 天的 1100 小时，静脉注射。 开始输注非诺多泮或载体并持续 3 小时。 非诺多泮输注速率将为 0.05 μg/kg/min。 非诺多泮的这种输注率导致 UNaV 增加超过 2 倍，而没有改变正常受试者的全身血液动力学功能 (30)。 将监测血浆非诺多泮水平，以记录该药物进入循环的情况。 在实验期间（11​​00-1400 小时）每 10 分钟重复测量一次血压和心率。 实验期之后是 2 小时的后控制期（1400h-1600h），在此期间将输注载体。 每 30 分钟采集一次血液和尿液样本，分析 Na+、K+、锂和肌酐浓度以及渗透压。 此外，将在 1045、1215、1345 和 1545 小时分析血样的 PRA、环 AMP（血液和尿液）、血浆 ANG II 和醛固酮浓度。 在 1600h 的后控制期结束后，将允许受试者下床但仍作为住院患者并接受与之前相同的饮食。 第 6 天 2400 小时后不再进食。 在第 7 天，将重复与第 6 天相同的方案，除了将输注相反的药物（非诺多泮或载体）。 受试者将按照之前的饮食从 GCRC 出院。