Effekt av genvarianter på dopaminreceptornatriuretiska svar

Dopamin (DA) är en endogen katekolamin, som fungerar som en biokemisk prekursor för noradrenalin och adrenalin. DA är välkänt som en signalsubstans i det centrala nervsystemet. Under det senaste decenniet har dock DA karakteriserats som en viktig modulator av BP, Na+-balans, njur- och binjurefunktion genom ett oberoende perifert dopaminergt system. Bevis tyder på att DA syntetiseras lokalt i njuren och verkar på intilliggande celler på ett autokrint eller parakrint sätt för att kontrollera renal Na+-utsöndring (1,2).

Renin-angiotensin-systemet (RAS) är en koordinerad hormonkaskad, vars huvudsakliga effektor är angiotensin II (ANG II). Alla komponenterna i RAS finns i njurarna och intrarenal bildning av ANG II ger stor reglering av njurens hemodynamiska och tubulära funktion via ett fristående intrarenalt RAS (3,4). Vi föreslår att studera interaktionen mellan de renala dopaminerga och renin-angiotensinsystemen i regleringen av Na+-balansen och Na+-känsligheten för blodtryck (BP) och i patofysiologin för essentiell hypertoni hos människa.

Vår grupp har upptäckt en D1-receptor/adenylylcyklaskopplingsdefekt i njur-PTC från patienter med essentiell hypertoni. Vi har funnit ökad GRK-aktivitet i njur-PTC vid human essentiell hypertoni på grund av aktiverande varianter av GRK-4, en effekt som reproducerades i en transfekterad cellmodell. Att förhindra translation av GRK-4 normaliserade kopplingen av D1-receptorn till adenylylcyklas vid hypertoni. Varianterna av GRK-4 orsakar en ligandoberoende serin-fosforylering av D1-receptorn, vilket resulterar i att den kopplas från G-protein/effektorkomplexet. Desensibiliseringen av D1-receptorn i njur-PTC kan vara orsaken till den försämrade natriuretiska effekten av DA som så småningom leder till Na+-retention och hypertoni. Därför är ett primärt mål för hela programmets projektanslag, varav detta protokoll är en del, att identifiera människor med saltkänslig hypertoni och resistens mot den hämmande effekten av D1-liknande receptoragonist fenoldopam på renal proximal Na+-reabsorption och avgöra om dessa individer har de aktiverande polymorfismerna av GRK-4 enbart eller i kombination med polymorfismer av gener av RAS.

Försökspersoner väljs ut (på basis av deras GRK-4-genotyp) från poolen av försökspersoner som redan har screenats genetiskt under IRB-HSR # 11494.

Ämnen kommer att förberedas och kommer att studeras i ungefärlig metabolisk balans vid 150 mekv Na+/d. Efter att ungefärlig metabol balans har uppnåtts (uppskattningsvis 5 dagar), kommer försökspersonerna att få antingen fenoldopaminfusion eller vehikelinfusion på dag 6 och det motsatta medlet (fenoldopam eller vehikel) kommer att infunderas på dag 7. Infusionsordningen kommer att randomiseras och studien kommer att genomföras på dubbelblindt sätt. Fordonet kommer att vara D5W och kommer att infunderas under kontrollperioden med samma hastighet som efterkontrollperioden. Kl 1100 på studiedag 6, en i.v. infusion av fenoldopam eller vehikel kommer att initieras och fortsätta i 3 timmar. Infusionshastigheten för fenoldopam kommer att vara 0,05 μg/kg/min. Denna infusionshastighet av fenoldopam har resulterat i en mer än 2-faldig ökning av UNaV utan förändring av systemisk hemodynamisk funktion hos normala försökspersoner (30). Plasmafenoldopamnivåer kommer att övervakas för att dokumentera leverans av detta medel till cirkulationen. BP och hjärtfrekvens kommer att mätas i duplikat var 10:e minut under experimentperioden (1100-1400h). Experimentperioden kommer att följas av en 2-timmars efterkontrollperiod (1400h-1600h) under vilken fordonet kommer att infunderas. Blod- och urinprov kommer att tas var 30:e minut och kommer att analyseras för Na+, K+, litium och kreatininkoncentrationer och osmolalitet. Dessutom kommer blodprover att analyseras för PRA, cyklisk AMP (blod och urin), plasma ANG II och aldosteronkoncentrationer vid 1045, 1215, 1345 och 1545 timmar. Efter avslutad efterkontrollperiod kl. 16.00 kommer försökspersonerna att tillåtas vara uppe ur sängen men stanna kvar som slutenvårdspatienter och få samma diet som tidigare. Ingen mat ges efter 2400 på dag 6. På dag 7 kommer det identiska protokollet som på dag 6 att upprepas förutom att det motsatta medlet (fenoldopam eller vehikel) kommer att infunderas. Försökspersonerna kommer att skrivas ut från GCRC på sin tidigare diet.