肺癌中的呼出气生物标志物

科学背景：

肺癌是最致命的癌症，占癌症死亡人数的 28%，全世界每年约有 130 万人因此死亡。 早期诊断和治疗肺癌可使 5 年生存率提高 3-4 倍，并有可能治愈 4、7。因此，本研究的主要目标是早期发现肺癌，并特别关注肺癌的挥发性生物标志物将有助于根据我们之前的发现进行简单、廉价的诊断。

目前可用的肺癌诊断测试不适合筛查，非常昂贵并且涉及侵入性程序（例如 支气管镜检查），并非没有并发症。 癌症筛查的目标是在早期发现肿瘤，以便为治疗提供更好的成功机会。 最近，最大的肺癌筛查试验 (NLST) 表明，与胸部 X 光检查相比，低剂量 CT 筛查方案每 5 年的死亡率降低 21%1。 因此，迫切需要一种工具来更好地定义高风险人群。 这样的工具可能是一组生物标志物。

专注于肺癌的挥发性生物标志物，我们小组最近定义了一种挥发性 VOC 特征，可以将肺癌患者的呼吸与健康个体的呼吸以及癌细胞 2、9 区分开来。 这些重大发现使我们认识到，挥发性生物标志物适用于肺癌的早期检测和肺癌亚型的鉴别。 这种歧视将对临床决策和患者的利益产生重大影响。

作为诊断工具的呼气分析和初步结果：

挥发性有机化合物 (VOC) 的分析是医学诊断中一个新的有吸引力的非侵入性领域。 这种方法背后的原理是基于这样一个事实，即癌细胞在代谢率、细胞凋亡途径和蛋白质表达模式方面与正常细胞不同，因此会释放和/或消耗各种 VOC。 这些 VOC 可以直接从癌细胞的顶部空间或通过呼出的气体检测到。

与 Technion Inst（以色列）的 Haick 教授小组一起，我们的数据表明，NSCLC 和对照细胞系的 VOC 模式与呼出气中的等效状态之间存在关系。 我们证明了肺癌和健康集群之间存在明显的区别。 我们还分析了 NSCLC 和 SCLC 细胞系的顶空，我们可以根据它们的 VOC 模式显着区分 SCLC 和 NSCLC。 该分析使我们能够识别癌细胞消耗或遗漏的特定 VOC。 这一发现具有临床应用价值，因为 SCLC 与 NSCLC 的区别在于其对化学疗法和放射疗法的敏感性以及其他特征。 因此，一种无创、高灵敏度的检测方法对于肺癌的分型、早期筛查和靶向治疗具有极大的价值。

呼吸收集和人工鼻子

在典型的收集中，在正常呼气后，受试者将通过吸嘴吸入过滤后的空气，以去除任何环境污染物的所有 VOC。 个人将以恒定的流速呼气。 呼出的空气将通过 Mayler 气袋的吸嘴容纳和/或通过一个容器。 收集的空气呼吸样本将通过气相色谱质谱法 (GC-MS)、高灵敏度纳米传感器（纳米材料基设备，Technion - 以色列理工学院，以色列海法）或在线质谱法分析 VOC （Ionimed，奥地利）。 此外，信号将通过模式识别算法进行分析，例如主成分分析 (PCA)、支持向量机 (SVM) 或神经元网络分析，然后可以应用于整组信号以获取身份信息，暴露于传感器阵列 5、10 的蒸汽的特性和化学成分。

研究目标：

我们的目标是分离和定义一个易变的特征，它可以区分正常状态下的肺癌。 这将有可能成为肺癌的独特生物标志物。

我们的目标是：

• 不论亚组织学如何，通过分析呼出气来测试检测早期肺癌的可行性。
• 测试呼吸生物标志物监测肺癌治疗（手术、化疗或其他癌症治疗）反应的可行性
• 比较呼吸分析与传统癌症标志物和/或诊断（CT、PET、循环肿瘤细胞、血液标志物等）的灵敏度和选择性
• 组织学和/或其他临床测量与呼吸特征的相关性。

研究人群

在临床设置中，我们将对三个人群进行抽样：

A 组——肺癌患者（NSCLC 和 SCLC），任何阶段；该组稍后将分为：

1. SCLC（治疗前后）。

2. 非小细胞肺癌：

   1. 手术治疗（治疗前后 3 年随访）。
   2. 晚期疾病（治疗前后，3 年随访）。 B组——接受肺癌或肺结节相关检查的高危患者。

C 组 - 年龄和合并症匹配的对照组，没有癌症/癌前病变的证据。

所有馆藏都将遵循当地的 IRB 指南。 将从所有受试者收集信息，包括流行病学数据、组织学特征、肿瘤的代谢活动（通过 PET 扫描的 SUV 亲合力）。 临床信息将包括健康状况、肺癌亚型、病理亚分类和分化、高级分析和染色（如果可用）、成像结果（包括 CT、PET 扫描及其 SUV 亲和力）、癌症位置、肿瘤总体积、疾病阶段、肿瘤的遗传分类和流行病学数据，例如 年龄、性别、吸烟和家族史、家族史、呼吸道疾病、接触石棉等。

如果是癌症，则根据护理标准和当地机构工作人员提供的常规既定护理来选择治疗方法。 此协议无意干扰或支配此过程。

考试程序

每个受试者的总研究持续时间为 10-20 分钟，而受试者将进行长达 3 年的随访。

该研究将持续5年。

初诊非小细胞肺癌患者：

呼吸测试：

1. 在任何治疗之前进行两次测试（手术/其他；间隔一周以测试可重复性）。
2. 如果手术治愈，则在3、6、12、18、24、36个月后。
3. 如果被辐射，则在辐射的中期和末期以及第 3、6、12、18、24、36 个月。
4. 如果化疗，则每 3 个月，周期之间。

跟进阶段：

每三个月配合患者对其主治医师进行定期随访。 根据护理标准，此时将定期对每位患者进行胸部和腹部 CT 扫描。 该 CT 将用于确定疾病复发或记录缓解情况。

相关研究

1. 痰细胞学（将收集诱导痰用于细胞学检查）。
2. 将采集血样用于循环肿瘤细胞分析和其他系统性标记物。

收集呼吸样本

在典型的收集中，在正常呼气后，受试者将通过吸嘴吸入过滤后的空气，以去除任何环境污染物的所有 VOC。 个人将以恒定的流速呼气。 呼出的空气将通过 Mayler 气袋的吸嘴容纳和/或通过一个容器。 收集的空气呼吸样本将通过气相色谱质谱法 (GC-MS)、高灵敏度纳米传感器（纳米材料基设备，Technion - 以色列理工学院，以色列海法）或在线质谱法分析 VOC （Ionimed，奥地利）。 此外，信号将通过模式识别算法进行分析，例如主成分分析 (PCA)、支持向量机 (SVM) 或神经元网络分析，然后可以应用于整组信号以获取身份信息，暴露于传感器阵列 5、10 的蒸汽的特性和化学成分。