超声弹性成像：测量肝纤维化的超声方法

背景慢性肝病是美国发病率和死亡率的重要原因。 一项回顾性队列研究确定了 2,353 名新诊断的慢性肝病患者（63.9 例/100,000 人）。 根据这一发病率推断，每年大约有 150,000 名慢性肝病患者在胃肠病诊所被诊断出来。 将近 20%，或每年估计有 30,000 名患者，在向胃肠病学家就诊时已确诊为肝硬化。

肝硬化仍然是一个主要的公共卫生问题，与疾病相关的并发症与近 40,000 人死亡以及美国超过 14 亿美元的医疗服务支出有关。 非常需要开发和确定慢性肝病患者的风险分层和预后方法。 肝纤维化是许多不同肝脏损伤的最终共同途径，现在已知是一个至少部分可逆的动态过程。 纤维化的诊断和定量依赖于肝活检，肝活检是目前检测和分期肝纤维化的金标准。 然而，肝活检是一种侵入性手术，具有重大风险，包括出血、感染和内脏穿孔。 此外，肝活检是一个较差的金标准，因为它在 25-45% 的病例中受到解释和抽样误差的观察者间变异性的限制。

许多肝纤维化的间接标志物和指标已用于临床实践。 非侵入性测试可以通过纤维化的直接测量和间接测量来区分，也可以通过测试方式分类为血清与成像。 纤维发生结构要素的生物标志物和参与疤痕组织发生或退化的关键炎症介质通常被称为直接成分。 间接标志物可以反映伴随的肝功能改变。

纤维化肝脏表现出增加的硬度。 可以使用一种名为超声弹性成像（瞬时弹性成像 (TE) 或超声弹性成像 (SE)）的新开发的超声技术来开发和测量此属性。 SE 是通过用聚焦超声或振动探头在皮肤上产生的低能量、低振幅和低频剪切波对患者进行声波照射来进行的。 然后用超声波测量传播波产生的小组织运动。 传播的波随着纤维化的增加而传播得更快：组织越硬，剪切波传播得越快。 脉冲回波超声采集允许测量波速，结果以千帕 (kPa) 表示。 组织弹性计算为 10 次测量的中值，范围为 2.5 至 75 kPa，正常值约为 5.5 kPa（正常肝脏硬度范围为 3.3-7.8 千帕）。 可以在 1 厘米宽和 4 厘米长的圆柱体组织内测量肝脏硬度，从而产生比活组织检查大 100 倍的估计采样面积。 一项评估瞬时弹性成像诊断中度纤维化能力的荟萃分析发现，敏感性和特异性的汇总估计值分别为 70% 和 84%。 诊断显着纤维化的受试者工作特征曲线下平均面积 (AUROC) 为 0.84%，最佳截止值为 7.6 kPa，SE 诊断肝硬化的准确性范围为 0.90-0.99（平均 AUROC 0.94) 和截断值从 9.0 到 26.5 kPa。 SE 的好处是它便宜、可重复、无痛、快速（

具体目标

1. 在患有疑似肝病的成人中使用超声弹性成像诊断成像方法评估肝脏硬度。
2. 评估超声弹性成像检测和分期肝纤维化的敏感性和特异性。

研究程序 研究访问 1：（SE 或超声弹性成像）

• 超声弹性成像将在使用 FDA 批准的超声装置进行标准活检前超声成像之前进行。 该装置将使用 FDA 为诊断超声设定的限制范围内的超声能量，以创建一个剪切波前，该波前在穿过组织时逐渐扭曲。 然后将使用超快超声成像来检测剪切波前的传播速度。
• 该装置不会发出电离辐射，并将在 FDA 为诊断超声检查规定的声功率和强度限制内执行超声采集。 在这些能量水平上，没有已知的超声波生物效应。 超声弹性成像测量将需要大约 15 分钟，并且是无痛的。
• 该装置是一种基于推车的超声系统，用于执行无创诊断超声研究。 该系统的运行方式与所有传统模式的超声诊断系统和换能器相同：B 模式、谐波成像、空间复合成像和能量多普勒。 此外，该系统使用基于剪切波弹性成像的新成像模式来绘制组织硬度图。 弹性成像模式根据不同组织的弹性生成不同组织的彩色编码图像。 色标表示对组织刚度的定量评估，从而允许以千帕 (kPa) 为单位量化组织的弹性。
• 在第 1 次研究访问结束时，患者将恢复常规护理。

测试和参数：

超声弹性成像参数：

以千帕 (kPa) 为单位的平均肝脏硬度（弹性图）。 SE 正常值约为 5.5 kPa（正常肝脏硬度范围为 3.3-7.8 kPa) 显着纤维化 (F3)：= 或 > 7.6 kPa，肝硬化 (F4)：= 或 > 9.0- 26 kPa 数据收集

要收集的数据包括：

• 性别、种族、年龄、体重指数 (BMI)、既往和当前药物使用史、酒精摄入的详细历史、合并症、体征和症状。
• 通常作为常规临床护理的一部分进行的生化肝脏检查（天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、碱性磷酸酶 (APH)、γ-谷氨酰转移酶 (GGT)、结核病 (TB)、间接胆红素 (IB) 、直接胆红素 (DB)、白蛋白、总蛋白、凝血酶原时间 (PT)）。

其他实验室数据通常作为常规临床护理的一部分进行：红细胞 (RBC)、白细胞 (WBC)、血小板、葡萄糖、肌酐、血脂。

任何用于诊断疑似弥漫性肝病的实验室研究：病毒血清学，包括丙型肝炎病毒 (HCV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、抗线粒体抗体 (AMA)、抗核抗体 (ANA)、甲胎蛋白：超声弹性成像亚专科病理学家的报告和/或组织学检查：

• 超声弹性成像

  • 正常肝脏硬度在 3.3-7.8 之间 kPa，显着纤维化 (F3)：7.6 kPa
  • 肝硬化 (F4)：9.0- 26 kPa

• 组织学（病毒性肝炎组织学数据的荟萃分析 [METAVIR]）：

  • F0-无纤维化，F1-无隔膜的门静脉纤维化，F2-有罕见隔膜的门静脉纤维化，F3-无肝硬化的大量隔膜，F4-肝硬化 统计分析 描述性统计将显示为平均值±标准差或适当的百分比。 患者将根据纤维化阶段进行分类。 通过McNemar's Test将各组通过不同诊断方法的二元诊断与金标准进行比较。 我们将使用列联表来分析超声弹性成像测量之间的相关性。 与肝脏硬度独立相关的因素将通过多元回归分析进行评估。 纤维化和/或肝脏硬度的诊断性能将根据灵敏度、特异性、阳性和阴性预测值、诊断准确性和接受者操作特征 (ROC) 曲线下的面积来确定。 这是一项试点研究，研究人员计划招募 100 名参与者参与这项研究。 在这项研究中包括 100 名患者时，研究人员可以有 > 80% 的能力来检测 SonoElastography 的显着诊断能力，真正的 AUC 在 0.85 之间，而不是曲线下面积 (AUC) 为 0.62 或更低的空值具有 5% I 类错误的双侧测试。 此外，多变量线性和逻辑回归模型将用于评估独立因素的诊断能力，同时考虑患者人口统计学和临床​​特征可能产生的混杂因素。 感兴趣的主要结果将是纤维化。

风险和不适 超声弹性成像：超声弹性成像需要以类似于诊断性超声成像中使用的水平来管理超声能量。 在这些能量下，超声波没有已知的生物效应。

孕妇被排除在本研究之外。 超声弹性成像对胚胎或胎儿（仍在子宫内的发育中的婴儿）没有已知的风险。 目前未知的胚胎或胎儿可能存在风险。

潜在益处 尽管关于肝病和纤维化的知识在过去几年中急剧增加，但仍有许多有待了解。 将要评估的成像策略，即超声弹性成像，有可能减少为诊断和监测肝纤维化而进行的肝活检数量。 该研究有望为未来肝纤维化无创影像学标志物的研究提供依据。 为本研究的目的获得的任何数据都将提供给参与者的主治医生。