Sonoelastographie: Ultraschallmethode zur Messung der Leberfibrose

HINTERGRUND Chronische Lebererkrankung ist eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität in den Vereinigten Staaten. Eine retrospektive Kohortenstudie identifizierte 2.353 Patienten mit neu diagnostizierter chronischer Lebererkrankung (63,9 Fälle/100.000 Einwohner). Wenn man diese Inzidenzrate hochrechnet, werden jedes Jahr ungefähr 150.000 Patienten mit chronischer Lebererkrankung in gastroenterologischen Kliniken diagnostiziert. Fast 20 % oder schätzungsweise 30.000 Patienten pro Jahr hatten zum Zeitpunkt der Vorstellung beim Gastroenterologen eine Zirrhose festgestellt.

Zirrhose ist nach wie vor ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit, und krankheitsbedingte Komplikationen waren in den Vereinigten Staaten mit fast 40.000 Todesfällen und mehr als 1,4 Milliarden Dollar für medizinische Leistungen verbunden. Es besteht ein großer Bedarf, Methoden zur Risikostratifizierung und Prognose für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen zu entwickeln und zu identifizieren. Leberfibrose ist der letzte gemeinsame Weg für viele verschiedene Leberschäden und ist heute als dynamischer Prozess bekannt, der zumindest teilweise reversibel ist. Die Diagnose und Quantifizierung der Fibrose beruht auf der Leberbiopsie, und die Leberbiopsie ist derzeit der Goldstandard für die Erkennung und Einstufung von Leberfibrose. Die Leberbiopsie ist jedoch ein invasives Verfahren mit erheblichen Risiken, einschließlich Blutungen, Infektionen und viszeraler Perforation. Darüber hinaus ist die Leberbiopsie ein schlechter Goldstandard, da sie in 25-45% der Fälle durch die Variabilität der Interpretation zwischen den Beobachtern und Stichprobenfehler eingeschränkt ist.

In der klinischen Praxis wurden eine Reihe von indirekten Markern und Indizes für Leberfibrose verwendet. Nichtinvasive Tests können anhand direkter vs. indirekter Messungen der Fibrose unterschieden und auch anhand der Testmodalität als Serum vs. Bildgebung klassifiziert werden. Biomarker der Strukturelemente der Fibrogenese und der wichtigsten Entzündungsmediatoren, die an der Entstehung oder dem Abbau von Narbengewebe beteiligt sind, werden oft als direkte Komponenten bezeichnet. Indirekte Marker können die begleitenden Veränderungen der Leberfunktion widerspiegeln.

Fibrotische Lebern zeigen eine erhöhte Steifheit. Diese Eigenschaft kann mit einer neu entwickelten Ultraschalltechnologie namens Ultrasound Elastography (Transient Elastography (TE) oder Sonoelastography (SE)) ausgenutzt und gemessen werden. SE wird durchgeführt, indem der Patient mit einer Scherwelle mit niedriger Energie, niedriger Amplitude und niedriger Frequenz beschallt wird, die durch fokussierten Ultraschall oder durch eine vibrierende Sonde auf der Haut erzeugt wird. Die durch die sich ausbreitende Welle erzeugten kleinen Gewebebewegungen werden dann mit Ultraschall gemessen. Mit zunehmender Fibrose breitet sich die propagierte Welle schneller aus: Je steifer das Gewebe, desto schneller breitet sich die Scherwelle aus. Eine Impuls-Echo-Ultraschallerfassung ermöglicht die Messung der Wellengeschwindigkeit und die Ergebnisse werden in Kilopascal (kPa) dargestellt. Die Gewebeelastizität wird als Median von 10 Messungen berechnet und reicht von 2,5 bis 75 kPa mit normalen Werten um 5,5 kPa (normale Lebersteifigkeit liegt zwischen 3,3-7,8 kPa). Die Lebersteifigkeit kann innerhalb eines Gewebezylinders mit einer Breite von 1 cm und einer Länge von 4 cm gemessen werden, wodurch eine geschätzte Probenfläche entsteht, die 100-mal größer ist als eine Biopsie. Eine Metaanalyse, die die Fähigkeit der transienten Elastographie zur Diagnose einer mittelschweren Fibrose bewertete, ergab gepoolte Schätzungen für die Sensitivität und Spezifität von 70 % bzw. 84 %. Die mittlere Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUROC) für die Diagnose einer signifikanten Fibrose betrug 0,84 % mit einem optimalen Cut-off von 7,6 kPa, und die diagnostische Genauigkeit von SE für Zirrhose hatte eine AUROC im Bereich von 0,90–0,99 (mittlere AUROC 0,94) und Cutoff von 9,0 bis 26,5 kPa. Die Vorteile von SE sind, dass es kostengünstig, reproduzierbar, schmerzlos, schnell ist (

SPEZIFISCHE ZIELE

1. Bewertung der Lebersteifigkeit mit dem diagnostischen Bildgebungsverfahren der Sonoelastographie bei Erwachsenen mit Verdacht auf Lebererkrankungen.
2. Um Schätzungen der Sensitivität und Spezifität der Sonoelastographie für den Nachweis und das Staging von Leberfibrose zu erhalten.

STUDIENVERFAHREN Studienbesuch 1: (SE oder Sonoelastographie)

• Die Sonoelastographie wird vor der standardmäßigen Ultraschallbildgebung vor der Biopsie mit einem von der FDA zugelassenen Ultraschallgerät durchgeführt. Dieses Gerät verwendet Ultraschallenergie innerhalb der von der FDA festgelegten Grenzwerte für diagnostischen Ultraschall, um eine Scherwellenfront zu erzeugen, die beim Durchqueren des Gewebes zunehmend verzerrt wird. Mittels ultraschneller Ultraschallbildgebung soll dann die Ausbreitungsgeschwindigkeit der Scherwellenfront erfasst werden.
• Das Gerät gibt keine ionisierende Strahlung ab und führt Ultraschallaufnahmen innerhalb der Schallleistungs- und Intensitätsgrenzen durch, die von der FDA für diagnostische Sonographie festgelegt wurden. Bei diesen Energieniveaus sind keine Bioeffekte von Ultraschall bekannt. Sonoelastographische Messungen dauern ungefähr 15 Minuten und sind schmerzlos.
• Das Gerät ist ein wagenbasiertes Ultraschallsystem, das zur Durchführung nicht-invasiver diagnostischer Ultraschalluntersuchungen verwendet wird. Das System funktioniert auf identische Weise wie alle diagnostischen Ultraschallsysteme und Schallköpfe für die konventionellen Modi: B-Mode, Harmonic Imaging, Spatial Compounding Imaging und Power Doppler. Darüber hinaus verwendet das System einen neuen Bildgebungsmodus, der auf der Scherwellen-Elastographie basiert, um die Gewebesteifigkeit abzubilden. Der Elastographie-Modus erzeugt farbcodierte Bilder verschiedener Gewebe basierend auf ihrer Elastizität. Die Farbskala stellt eine quantitative Bewertung der Gewebesteifigkeit dar, wodurch die Elastizität des Gewebes in Einheiten von Kilopascal (kPa) quantifiziert werden kann.
• Am Ende des Studienbesuchs 1 kehrt der Patient zur üblichen Versorgung zurück.

Tests und Parameter:

Parameter der Sonoelastographie:

Mittlere Lebersteifigkeit (Elastogramm) in Kilopascal (kPa). SE-Normalwerte etwa 5,5 kPa (normale Lebersteifigkeit liegt zwischen 3,3-7,8 kPa) Signifikante Fibrose (F3): = oder > 7,6 kPa, Zirrhose (F4): = oder > 9,0-26 kPa Datenerfassung

Zu erhebende Daten umfassen:

• Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, Body-Mass-Index (BMI), Vorgeschichte früherer und aktueller Medikamenteneinnahme, detaillierte Vorgeschichte des Alkoholkonsums, Komorbiditäten, Anzeichen und Symptome.
• Biochemische Lebertests, die typischerweise im Rahmen der klinischen Routineversorgung durchgeführt werden (Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase (APH), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), Tuberkulose (TB), indirektes Bilirubin (IB) , direktes Bilirubin (DB), Albumin, Gesamtproteine, Prothrombinzeit (PT)).

Andere Labordaten, die typischerweise im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung durchgeführt werden: rote Blutkörperchen (RBC), weiße Blutkörperchen (WBC), Blutplättchen, Glukose, Kreatinin, Lipidprofil.

Jede Laboruntersuchung zur Diagnose der vermuteten diffusen Lebererkrankung: Virale Serologie, einschließlich Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-B-Virus (HBV), Ferritin, Ceruloplasmin, antimitochondrialer Antikörper (AMA), antinukleärer Antikörper (ANA), Alphafetoprotein: Sonoelastographie Bericht und/oder histologische Untersuchung durch einen subspezialisierten Pathologen:

• SonoElastographie

  • Die normale Lebersteifheit liegt zwischen 3,3 und 7,8 kPa, signifikante Fibrose (F3): 7,6 kPa
  • Zirrhose (F4): 9,0-26 kPa

• Histologie (Metaanalyse histologischer Daten bei Virushepatitis [METAVIR]):

  • F0 – Keine Fibrose, F1 – Portalfibrose ohne Septen, F2 – Portalfibrose mit seltenen Septen, F3 – Zahlreiche Septen ohne Zirrhose, F4 – Zirrhose. Die Patienten werden nach dem Fibrosestadium eingeteilt. Die binäre Diagnose der Gruppen durch verschiedene diagnostische Methoden wird mit dem Goldstandard von McNemar's Test verglichen. Wir werden Kontingenztabellen verwenden, um die Korrelation zwischen sonoelastographischen Messungen zu analysieren. Faktoren, die unabhängig mit der Lebersteifheit korrelieren, werden durch multiple Regressionsanalyse bewertet. Die diagnostische Leistung von Fibrose und/oder Lebersteifheit wird in Bezug auf Sensitivität, Spezifität, positive und negative Vorhersagewerte, diagnostische Genauigkeit und die Fläche unter den Receiver-Operating-Characteristics (ROC)-Kurven bestimmt. Dies ist eine Pilotstudie und die Forscher planen, 100 Teilnehmer für diese Studie einzuschreiben. Bei 100 in diese Studie eingeschlossenen Patienten können die Prüfärzte eine Aussagekraft von > 80 % haben, um eine signifikante diagnostische Aussagekraft durch SonoElastographie mit einer wahren AUC zwischen 0,85 im Gegensatz zu Null mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,62 oder weniger zu erkennen ein zweiseitiger Test mit 5 % Fehler 1. Art. Darüber hinaus werden multivariate lineare und logistische Regressionsmodelle verwendet, um die diagnostische Aussagekraft unabhängiger Faktoren unter Berücksichtigung möglicher Confounder durch demografische und klinische Merkmale des Patienten zu bewerten. Das primäre Ergebnis von Interesse wird Fibrose sein.

RISIKEN UND UNBESCHWERDEN Ultraschall-Elastographie: Die Ultraschall-Elastographie erfordert die Verabreichung von Ultraschallenergie in ähnlicher Höhe wie bei der diagnostischen Ultraschalluntersuchung. Bei diesen Energien sind keine Bioeffekte von Ultraschall bekannt.

Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Es gibt keine bekannten Risiken der Sonoelastographie für einen Embryo oder Fötus (ein sich entwickelndes Baby, das sich noch im Mutterleib befindet). Es können Risiken für einen Embryo oder Fötus bestehen, die derzeit unbekannt sind.

POTENZIELLE VORTEILE Obwohl das Wissen über Lebererkrankungen und Fibrose in den letzten Jahren dramatisch zugenommen hat, bleibt noch viel zu lernen. Die zu evaluierende Bildgebungsstrategie, die Ultraschall-Sonoelastographie, hat das Potenzial, die Anzahl der zur Diagnose und Überwachung der Leberfibrose durchgeführten Leberbiopsien zu reduzieren. Es wird erwartet, dass diese Studie eine Grundlage für zukünftige Untersuchungen zu nicht-invasiven bildgebenden Markern der Leberfibrose liefert. Alle für die Zwecke dieser Studie erhobenen Daten stehen den Hausärzten des Teilnehmers zur Verfügung.