Sonoelastografi: Ultralydmetode for å måle leverfibrose

BAKGRUNN Kronisk leversykdom er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet i USA. En retrospektiv kohortstudie identifiserte 2 353 pasienter med nylig diagnostisert kronisk leversykdom (63,9 tilfeller/100 000 innbyggere). Hvis man ekstrapolerer denne insidensraten, vil det være ca. 150 000 pasienter med kronisk leversykdom diagnostisert på gastroenterologiske klinikker hvert år. Nesten 20 %, eller anslagsvis 30 000 pasienter per år, hadde etablert cirrhose på tidspunktet for presentasjon til gastroenterologen.

Skrumplever er fortsatt et stort folkehelseproblem, og sykdomsrelaterte komplikasjoner var assosiert med nesten 40 000 dødsfall og mer enn 1,4 milliarder dollar brukt på medisinske tjenester i USA. Det er et stort behov for å utvikle og identifisere metoder for risikostratifisering og prognose for pasienter med kronisk leversykdom. Hepatisk fibrose er den siste vanlige veien for mange forskjellige leverfornærmelser og er nå kjent for å være en dynamisk prosess som er i det minste delvis reversibel. Diagnosen og kvantifiseringen av fibrose er avhengig av leverbiopsi, og leverbiopsi er for tiden gullstandarden for å oppdage og iscenesette leverfibrose. Imidlertid er leverbiopsi en invasiv prosedyre med betydelig risiko, inkludert blødning, infeksjon og visceral perforering. I tillegg er leverbiopsi en dårlig gullstandard, fordi den er begrenset av interobservatørvariabilitet i tolkning og prøvetakingsfeil i 25-45 % av tilfellene.

En rekke indirekte markører og indekser for leverfibrose har blitt brukt i klinisk praksis. Ikke-invasive tester kan skilles fra direkte vs. indirekte målinger av fibrose og klassifiseres også etter metoden til testen som serum vs. bildediagnostikk. Biomarkører av de strukturelle elementene i fibrogenese og de viktigste inflammatoriske mediatorene som er involvert i oppkomsten eller nedbrytningen av arrvev, blir ofte referert til som direkte komponenter. Indirekte markører kan reflektere de medfølgende endringene i leverfunksjonen.

Fibrotiske lever viser økt stivhet. Denne egenskapen kan utnyttes og måles ved hjelp av en nyutviklet ultralydteknologi kalt Ultrasound Elastography (Transient Elastography (TE) eller sonoelastography (SE). SE utføres ved å insonere pasienten med en lavenergi, lav amplitude og lavfrekvent skjærbølge skapt av fokusert ultralyd eller av en vibrerende sonde på huden. De små vevsbevegelsene som produseres av den forplantede bølgen blir deretter målt med ultralyd. Den forplantede bølgen beveger seg raskere med økende fibrose: jo stivere vevet er, jo raskere forplanter skjærbølgen seg. En puls-ekko-ultralydinnsamling tillater måling av bølgehastigheten, og resultatene presenteres som kilopascal (kPa). Vevselastisiteten beregnes som medianen av 10 målinger og varierer fra 2,5 til 75 kPa med normale verdier rundt 5,5 kPa (normal leverstivhet varierer mellom 3,3-7,8 kPa). Leverstivhet kan måles i en sylinder av vev som er 1 cm bred og 4 cm lang, noe som gir et estimert prøvetakingsområde som er 100 ganger større enn en biopsi. En metaanalyse som vurderte kapasiteten til forbigående elastografi for å diagnostisere moderat fibrose, fant samlede estimater for sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 70 % og 84 %. Gjennomsnittlig areal under mottakerens driftskarakteristiske kurve (AUROC) for diagnostisering av signifikant fibrose var 0,84 % med en optimal cut-off på 7,6 kPa, og den diagnostiske nøyaktigheten til SE for skrumplever hadde en AUROC i området 0,90-0,99 (gjennomsnittlig AUROC) 0,94) og cut-off fra 9,0 til 26,5 kPa. Fordelene med SE er at det er billig, reproduserbart, smertefritt, raskt (

SPESIFIKKE MÅL

1. For å evaluere leverstivhet med den diagnostiske avbildningsmetoden for sonoelastografi blant voksne med mistenkte leversykdommer.
2. For å oppnå estimater av sensitiviteten og spesifisiteten til sonoelastografi for påvisning og iscenesettelse av leverfibrose.

STUDIEPROSEDYRER Studiebesøk 1: (SE eller sonoelastografi )

• Sonoelastografi vil bli utført før standard ultralydavbildning før biopsi ved bruk av en FDA-godkjent ultralydenhet. Denne enheten vil bruke ultralydenergi innenfor grensene satt av FDA for diagnostisk ultralyd for å skape en skjærbølgefront som gradvis forvrenges når den krysser vevet. Ultrarask ultralydavbildning vil da bli brukt for å oppdage forplantningshastigheten til skjærbølgefronten.
• Enheten vil ikke avgi ioniserende stråling og vil utføre ultralydinnsamling innenfor de akustiske kraft- og intensitetsgrensene fastsatt av FDA for diagnostisk sonografi. Ved disse energinivåene er det ingen kjente bioeffekter av ultralyd. Sonoelastografimålinger vil ta ca. 15 minutter, og vil være smertefrie.
• Enheten er et vognbasert ultralydsystem som brukes til å utføre ikke-invasive diagnostiske ultralydstudier. Systemet fungerer på en måte som er identisk med alle diagnostiske ultralydsystemer og transdusere for de konvensjonelle modusene: B-modus, Harmonic imaging, Spatial Compounding imaging og Power Doppler. I tillegg bruker systemet en ny avbildningsmodus basert på skjærbølgeelastografi for å kartlegge vevsstivhet. Elastografimodusen produserer fargekodede bilder av forskjellige vev basert på deres elastisitet. Fargeskalaen representerer en kvantitativ vurdering av vevsstivhet, og gjør det mulig å kvantifisere elastisiteten til vev i enheter av kilopascal (kPa).
• Ved avslutningen av studiebesøk 1 vil pasienten gå tilbake til vanlig behandling.

Tester og parametere:

Sonoelastografi parametere:

Gjennomsnittlig leverstivhet (elastogram) i kilopascal (kPa). SE normale verdier omtrent 5,5 kPa (normal leverstivhet varierer mellom 3,3-7,8 kPa) Signifikant fibrose (F3): = eller > 7,6 kPa, skrumplever (F4): = eller > 9,0- 26 kPa Datainnsamling

Data som skal samles inn inkluderer:

• Kjønn, etnisitet, alder, kroppsmasseindeks (BMI), historie med tidligere og nåværende medisinbruk, detaljert historie om alkoholinntak, komorbiditeter, tegn og symptomer.
• Biokjemiske levertester som vanligvis utføres som en del av rutinemessig klinisk behandling (aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (APH), gamma-glutamyltransferase (GGT), tuberkulose (TB), indirekte bilirubin (IB) , direkte bilirubin (DB), albumin, totale proteiner, protrombintid (PT)).

Andre laboratoriedata som vanligvis utføres som en del av rutinemessig klinisk behandling: røde blodlegemer (RBC), hvite blodlegemer (WBC), blodplater, glukose, kreatinin, lipidprofil.

Enhver laboratoriestudie for diagnostisering av den mistenkte diffuse leversykdommen: Viral serologi, inkludert hepatitt C-virus (HCV), hepatitt B-virus (HBV), ferritin, ceruloplasmin, antimitokondrielt antistoff (AMA), antinukleært antistoff (ANA), alfafetoprotein: Sonoelastografi rapport og/eller histologisk undersøkelse av en underspesialist patolog:

• SonoElastografi

  • Normal leverstivhet varierer mellom 3,3-7,8 kPa, signifikant fibrose (F3): 7,6 kPa
  • Cirrhose (F4): 9,0- 26 kPa

• Histologi (meta-analyse av histologiske data ved viral hepatitt [METAVIR]):

  • F0- Ingen fibrose, F1- Portal fibrose uten septa, F2- Portal fibrose med sjeldne septa, F3- Tallrike septa uten cirrhose, F4 - Cirrhose STATISTISK ANALYSE Beskrivende statistikk vil vises som gjennomsnitt ± standardavvik eller prosenter etter behov. Pasientene vil bli delt inn etter fibrosestadiet. Gruppenes binære diagnostikk ved ulike diagnostiske metoder vil bli sammenlignet med gullstandarden av McNemars test. Vi vil bruke beredskapstabeller for å analysere korrelasjonen mellom sonoelastografiske målinger. Faktorer uavhengig korrelert med leverstivhet vil bli vurdert ved multippel regresjonsanalyse. Den diagnostiske ytelsen til fibrose og/eller leverstivhet vil bli bestemt i form av sensitivitet, spesifisitet, positive og negative prediktive verdier, diagnostisk nøyaktighet og area under receiver operating characteristics (ROC) kurver. Dette er en pilotstudie og etterforskerne planlegger å registrere 100 deltakere for å inkludere i denne studien. Med 100 pasienter inkludert i denne studien kan etterforskerne ha > 80 % kraft til å oppdage en signifikant diagnostisk kraft ved SonoElastography med en sann AUC mellom 0,85 i motsetning til null med et område under kurven (AUC) på 0,62 eller lavere ved å bruke en tosidig test med 5 % type I feil. I tillegg vil multivariate lineære og logistiske regresjonsmodeller bli brukt for å evaluere den diagnostiske kraften til uavhengige faktorer under hensyntagen til mulige konfounders av pasientdemografiske og kliniske egenskaper. Det primære resultatet av interesse vil være fibrose.

RISIKO OG UBEHAG Ultralyd Elastografi: Ultralyd elastografi krever administrering av ultralydenergi ved nivåer som ligner på de som brukes i diagnostisk ultralyd. Det er ingen kjente bioeffekter av ultralyd ved disse energiene.

Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien. Det er ingen kjente risikoer ved sonoelastografi til et embryo eller foster (en baby i utvikling som fortsatt er i livmoren). Det kan være risiko for et embryo eller foster som foreløpig er ukjent.

POTENSIELLE FORDELER Selv om kunnskapen om leversykdommer og fibrose har økt dramatisk de siste årene, gjenstår det mye å lære. Bildestrategien som vil bli evaluert, ultralydsonoelastografi, har potensial til å redusere antall leverbiopsier utført for diagnostisering og overvåking av leverfibrose. Denne studien forventes å gi grunnlag for fremtidig undersøkelse av ikke-invasive bildedannende markører for leverfibrose. Alle data innhentet for formålet med denne studien vil være tilgjengelig for deltakerens primærleger.