Sonoelastografi: Ultraljudsmetod för att mäta leverfibros

BAKGRUND Kronisk leversjukdom är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet i USA. En retrospektiv kohortstudie identifierade 2 353 patienter med nydiagnostiserad kronisk leversjukdom (63,9 fall/100 000 befolkning). Om man extrapolerar denna incidensfrekvens kommer det att finnas cirka 150 000 patienter med kronisk leversjukdom som diagnostiseras på gastroenterologiska kliniker varje år. Nästan 20 %, eller uppskattningsvis 30 000 patienter per år, hade etablerad cirros vid tidpunkten för presentationen för gastroenterologen.

Cirros är fortfarande ett stort folkhälsoproblem och sjukdomsrelaterade komplikationer var förknippade med nästan 40 000 dödsfall och mer än 1,4 miljarder dollar spenderade på medicinska tjänster i USA. Det finns ett stort behov av att utveckla och identifiera metoder för riskstratifiering och prognosticering för patienter med kronisk leversjukdom. Leverfibros är den sista gemensamma vägen för många olika leverförolämpningar och är nu känd för att vara en dynamisk process som är åtminstone delvis reversibel. Diagnosen och kvantifieringen av fibros är beroende av leverbiopsi, och leverbiopsi är för närvarande guldstandarden för att upptäcka och iscensätta leverfibros. Leverbiopsi är dock en invasiv procedur med betydande risker, inklusive blödning, infektion och visceral perforation. Dessutom är leverbiopsi en dålig guldstandard, eftersom den begränsas av interobservatörsvariabilitet i tolkning och provtagningsfel i 25-45% av fallen.

Ett antal indirekta markörer och index för leverfibros har använts i klinisk praxis. Icke-invasiva tester kan särskiljas genom direkta kontra indirekta mätningar av fibros och även klassificeras av testets modalitet som serum kontra avbildning. Biomarkörer för de strukturella delarna av fibrogenes och de viktigaste inflammatoriska mediatorerna som är involverade i uppkomsten eller nedbrytningen av ärrvävnad kallas ofta för direkta komponenter. Indirekta markörer kan återspegla de medföljande förändringarna i leverfunktionen.

Fibrotiska lever uppvisar ökad stelhet. Denna egenskap kan utnyttjas och mätas med en nyutvecklad ultraljudsteknik som heter Ultrasound Elastography (Transient Elastography (TE) eller sonoelastography (SE). SE utförs genom att insonera patienten med en lågenergi, låg amplitud och lågfrekvent skjuvvåg skapad av fokuserat ultraljud eller av en vibrerande sond på huden. De små vävnadsrörelserna som produceras av den fortplantade vågen mäts sedan med ultraljud. Den fortplantade vågen färdas snabbare med ökande fibros: ju stelare vävnaden är, desto snabbare fortplantar sig skjuvvågen. En ultraljudsinsamling med pulseko tillåter mätning av våghastigheten och resultaten presenteras som kilopascal (kPa). Vävnadselasticiteten beräknas som medianen av 10 mätningar och sträcker sig från 2,5 till 75 kPa med normala värden runt 5,5 kPa (normal leverstyvhet varierar mellan 3,3-7,8 kPa). Leverstelhet kan mätas inom en cylinder av vävnad som är 1 cm bred och 4 cm lång, vilket ger ett uppskattat provtagningsområde som är 100 gånger större än en biopsi. En metaanalys som bedömde kapaciteten hos transient elastografi för att diagnostisera måttlig fibros fann poolade uppskattningar för sensitivitet och specificitet på 70 % respektive 84 %. Medelarean under mottagarens operationskarakteristikkurva (AUROC) för diagnos av signifikant fibros var 0,84 % med en optimal cut-off på 7,6 kPa, och den diagnostiska noggrannheten för SE för cirros hade en AUROC som sträckte sig från 0,90-0,99 (medelvärde för AUROC) 0,94) och cut-off från 9,0 till 26,5 kPa. Fördelarna med SE är att det är billigt, reproducerbart, smärtfritt, snabbt (

SPECIFIKA MÅL

1. Att utvärdera leverstelhet med den diagnostiska avbildningsmetoden sonoelastografi bland vuxna med misstänkta leversjukdomar.
2. För att få uppskattningar av känsligheten och specificiteten för sonoelastografi för detektion och stadieindelning av leverfibros.

STUDIEPROCEDUR Studiebesök 1: (SE eller sonoelastografi)

• Sonoelastografi kommer att utföras före standard ultraljudsavbildning före biopsi med en FDA-godkänd ultraljudsenhet. Denna enhet kommer att använda ultraljudsenergi inom de gränser som fastställts av FDA för diagnostiskt ultraljud för att skapa en skjuvvågsfront som progressivt förvrängs när den korsar vävnaden. Ultrasnabb ultraljudsavbildning kommer sedan att användas för att detektera utbredningshastigheten för skjuvvågfronten.
• Enheten kommer inte att avge någon joniserande strålning och kommer att utföra ultraljudsinsamling inom de akustiska effekt- och intensitetsgränserna som fastställts av FDA för diagnostisk sonografi. Vid dessa energinivåer finns inga kända bioeffekter av ultraljud. Sonoelastografimätningar tar cirka 15 minuter och kommer att vara smärtfria.
• Enheten är ett vagnbaserat ultraljudssystem som används för att utföra icke-invasiva diagnostiska ultraljudsstudier. Systemet fungerar på ett sätt som är identiskt med alla diagnostiska ultraljudssystem och givare för de konventionella lägena: B-mode, Harmonic imaging, Spatial Compounding imaging och Power Doppler. Dessutom använder systemet ett nytt avbildningsläge baserat på skjuvvågselastografi för att kartlägga vävnadsstyvhet. Elastografiläget producerar färgkodade bilder av olika vävnader baserat på deras elasticitet. Färgskalan representerar en kvantitativ bedömning av vävnadsstyvhet, vilket gör det möjligt att kvantifiera vävnadens elasticitet i enheter av kilopascal (kPa).
• Vid slutet av studiebesök 1 återgår patienten till vanlig vård.

Tester och parametrar:

Sonoelastografiparametrar:

Genomsnittlig leverstelhet (elastogram) i kilopascal (kPa). SE normala värden cirka 5,5 kPa (normal leverstelhet varierar mellan 3,3-7,8 kPa) Signifikant fibros (F3): = eller > 7,6 kPa, cirros (F4): = eller > 9,0-26 kPa Datainsamling

Data som ska samlas in inkluderar:

• Kön, etnicitet, ålder, body mass index (BMI), historia av tidigare och aktuell medicinering, detaljerad historia av alkoholintag, samsjukligheter, tecken och symtom.
• Biokemiska levertester som vanligtvis utförs som en del av rutinmässig klinisk vård (aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas (APH), gamma-glutamyltransferas (GGT), tuberkulos (TB), indirekt bilirubin (IB) direkt bilirubin (DB), albumin, totala proteiner, protrombintid (PT)).

Andra laboratoriedata utförs vanligtvis som en del av rutinmässig klinisk vård: röda blodkroppar (RBC), vita blodkroppar (WBC), blodplättar, glukos, kreatinin, lipidprofil.

Alla laboratoriestudier för diagnos av den misstänkta diffusa leversjukdomen: Viral serologi, inklusive hepatit C-virus (HCV), hepatit B-virus (HBV), ferritin, ceruloplasmin, antimitokondriell antikropp (AMA), antinukleär antikropp (ANA), alfafetoprotein: Sonoelastografi rapport och/eller histologisk undersökning av en subspecialist patolog:

• SonoElastografi

  • Normal leverstelhet varierar mellan 3,3-7,8 kPa, signifikant fibros (F3): 7,6 kPa
  • Cirros (F4): 9,0- 26 kPa

• Histologi (metaanalys av histologiska data vid viral hepatit [METAVIR]):

  • F0- Ingen fibros, F1- Portal fibros utan septa, F2- Portal fibros med sällsynta septa, F3- Talrika septa utan cirrhosis, F4 - Cirrhos STATISTISK ANALYS Beskrivande statistik kommer att visas som medelvärde ± standardavvikelse eller procentsatser som är lämpligt. Patienterna kommer att delas in efter fibrosstadium. Gruppernas binära diagnostik med olika diagnostiska metoder kommer att jämföras med guldstandarden av McNemars test. Vi kommer att använda beredskapstabeller för att analysera korrelationen mellan sonoelastografiska mätningar. Faktorer oberoende korrelerade med leverstelhet kommer att bedömas genom multipel regressionsanalys. Den diagnostiska prestandan för fibros och/eller leverstelhet kommer att bestämmas i termer av sensitivitet, specificitet, positiva och negativa prediktiva värden, diagnostisk noggrannhet och area under receiver operating characteristics (ROC) kurvor. Detta är en pilotstudie och utredarna planerar att registrera 100 deltagare att inkludera i denna studie. Med 100 patienter inkluderade i denna studie kan utredarna ha > 80 % förmåga att upptäcka en signifikant diagnostisk kraft med SonoElastography med en sann AUC mellan 0,85 i motsats till noll med en area under kurvan (AUC) på 0,62 eller lägre med hjälp av ett dubbelsidigt test med 5 % typ I-fel. Dessutom kommer multivariata linjära och logistiska regressionsmodeller att användas för att utvärdera den diagnostiska kraften hos oberoende faktorer med hänsyn till möjliga konfounders av patientdemografiska och kliniska egenskaper. Det primära resultatet av intresse kommer att vara fibros.

RISKER OCH BESKRIVNING Ultraljudselastografi: Ultraljudselastografi kräver administrering av ultraljudsenergi vid nivåer liknande de som används vid diagnostisk ultraljud. Det finns inga kända bioeffekter av ultraljud vid dessa energier.

Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie. Det finns inga kända risker med sonoelastografi till ett embryo eller ett foster (ett barn under utveckling som fortfarande är i livmodern). Det kan finnas risker för ett embryo eller foster som för närvarande är okända.

POTENTIELLA FÖRDELAR Även om kunskapen om leversjukdomar och fibros har ökat dramatiskt under de senaste åren, återstår mycket att lära. Den avbildningsstrategi som kommer att utvärderas, ultraljudsonoelastografi, har potential att minska antalet leverbiopsier som utförs för diagnos och övervakning av leverfibros. Denna studie förväntas ge en grund för framtida undersökningar av icke-invasiva avbildningsmarkörer för leverfibros. Alla data som erhålls för syftet med denna studie kommer att vara tillgängliga för deltagarens primärläkare.