Sonoelastografia: metodo ad ultrasuoni per misurare la fibrosi epatica

CONTESTO La malattia epatica cronica è un'importante causa di morbilità e mortalità negli Stati Uniti. Uno studio di coorte retrospettivo ha identificato 2.353 pazienti con malattia epatica cronica di nuova diagnosi (63,9 casi/100.000 abitanti). Estrapolando questo tasso di incidenza ci saranno circa 150.000 pazienti con malattie epatiche croniche diagnosticate ogni anno nelle cliniche di gastroenterologia. Quasi il 20%, o circa 30.000 pazienti all'anno, aveva stabilito la cirrosi al momento della presentazione al gastroenterologo.

La cirrosi rimane un grave problema di salute pubblica e le complicanze correlate alla malattia sono state associate a quasi 40.000 decessi e oltre 1,4 miliardi di dollari spesi in servizi medici negli Stati Uniti. C'è un grande bisogno di sviluppare e identificare metodi di stratificazione del rischio e prognosi per i pazienti con malattia epatica cronica. La fibrosi epatica è la via finale comune per molti diversi insulti epatici ed è ora noto per essere un processo dinamico che è almeno parzialmente reversibile. La diagnosi e la quantificazione della fibrosi si basano sulla biopsia epatica e la biopsia epatica è attualmente il gold standard per rilevare e stadiare la fibrosi epatica. Tuttavia, la biopsia epatica è una procedura invasiva con rischi significativi, tra cui emorragia, infezione e perforazione viscerale. Inoltre, la biopsia epatica è un pessimo gold standard, poiché è limitata dalla variabilità interosservatore nell'interpretazione e dagli errori di campionamento nel 25-45% dei casi.

Nella pratica clinica sono stati utilizzati numerosi marcatori e indici indiretti di fibrosi epatica. I test non invasivi possono essere distinti in base a misure dirette o indirette della fibrosi e anche classificati in base alla modalità del test come siero o imaging. I biomarcatori degli elementi strutturali della fibrogenesi e dei principali mediatori infiammatori coinvolti nella genesi o nella degradazione del tessuto cicatriziale sono spesso indicati come componenti diretti. I marcatori indiretti possono riflettere le alterazioni associate nella funzione epatica.

I fegati fibrotici mostrano una maggiore rigidità. Questa proprietà può essere sfruttata e misurata utilizzando una tecnologia a ultrasuoni di nuova concezione denominata Ultrasound Elastography (Transient Elastography (TE) o sonoelastography (SE). La SE viene eseguita mediante insonizzazione del paziente con un'onda di taglio a bassa energia, bassa ampiezza e bassa frequenza creata da ultrasuoni focalizzati o da una sonda vibrante sulla pelle. I piccoli movimenti dei tessuti prodotti dall'onda propagata vengono quindi misurati con gli ultrasuoni. L'onda propagata viaggia più velocemente con l'aumentare della fibrosi: più il tessuto è rigido, più velocemente si propaga l'onda di taglio. Un'acquisizione ad ultrasuoni pulse-echo consente la misurazione della velocità dell'onda e i risultati sono presentati come kilopascal (kPa). L'elasticità del tessuto è calcolata come mediana di 10 misurazioni e varia da 2,5 a 75 kPa con valori normali intorno a 5,5 kPa (la normale rigidità del fegato varia tra 3,3-7,8 kPa). La rigidità epatica può essere misurata all'interno di un cilindro di tessuto largo 1 cm e lungo 4 cm producendo un'area di campionamento stimata che è 100 volte più grande di una biopsia. Una meta-analisi che ha valutato la capacità dell'elastografia transitoria di diagnosticare la fibrosi moderata ha trovato stime aggregate per sensibilità e specificità rispettivamente del 70% e dell'84%. L'area media sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUROC) per la diagnosi di fibrosi significativa era dello 0,84% con un cut-off ottimale di 7,6 kPa e l'accuratezza diagnostica di SE per la cirrosi aveva un AUROC compreso tra 0,90 e 0,99 (media AUROC 0,94) e cut-off da 9,0 a 26,5 kPa. I vantaggi di SE sono che è economico, riproducibile, indolore, rapido (

OBIETTIVI SPECIFICI

1. Valutare la rigidità epatica con il metodo di diagnostica per immagini della sonoelastografia tra adulti con sospette malattie epatiche.
2. Ottenere stime della sensibilità e specificità della sonoelastografia per il rilevamento e la stadiazione della fibrosi epatica.

PROCEDURE DI STUDIO Visita di studio 1: (SE o sonoelastografia)

• La sonoelastografia verrà eseguita prima dell'ecografia pre-biopsia standard utilizzando un'unità ad ultrasuoni approvata dalla FDA. Questa unità utilizzerà l'energia degli ultrasuoni entro i limiti fissati dalla FDA per gli ultrasuoni diagnostici per creare un fronte d'onda di taglio che viene progressivamente distorto mentre attraversa il tessuto. L'ecografia ultraveloce verrà quindi utilizzata per rilevare la velocità di propagazione del fronte dell'onda di taglio.
• L'unità non emetterà radiazioni ionizzanti ed eseguirà l'acquisizione di ultrasuoni entro i limiti di potenza e intensità acustica stabiliti dalla FDA per l'ecografia diagnostica. A questi livelli di energia non sono noti effetti biologici degli ultrasuoni. Le misurazioni sonoelastografia richiederanno circa 15 minuti e saranno indolori.
• L'unità è un sistema a ultrasuoni basato su carrello utilizzato per eseguire studi ecografici diagnostici non invasivi. Il sistema funziona in modo identico a tutti i sistemi diagnostici a ultrasuoni e ai trasduttori per le modalità convenzionali: B-mode, Harmonic imaging, Spatial Compounding imaging e Power Doppler. Inoltre, il sistema utilizza una nuova modalità di imaging basata sull'elastografia delle onde di taglio per mappare la rigidità dei tessuti. La modalità elastografia produce immagini codificate a colori di diversi tessuti in base alla loro elasticità. La scala dei colori rappresenta una valutazione quantitativa della rigidità del tessuto, consentendo così di quantificare l'elasticità del tessuto in unità di kilopascal (kPa).
• Al termine della visita di studio 1, il paziente tornerà alle cure abituali.

Test e parametri:

Parametri sonoelastografia:

Rigidità epatica media (elastogramma) in kilopascal (kPa). SE valori normali di circa 5,5 kPa (la rigidità epatica normale varia tra 3,3 e 7,8 kPa) Fibrosi significativa (F3): = o > 7,6 kPa, Cirrosi (F4): = o > 9,0-26 kPa Raccolta dati

I dati da raccogliere includono:

• Sesso, etnia, età, indice di massa corporea (BMI), storia dell'uso di farmaci precedente e attuale, storia dettagliata dell'assunzione di alcol, comorbidità, segni e sintomi.
• Esami epatici biochimici che vengono generalmente eseguiti come parte delle cure cliniche di routine (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (APH), gamma-glutamiltransferasi (GGT), tubercolosi (TB), bilirubina indiretta (IB) , bilirubina diretta (DB), albumina, proteine ​​totali, tempo di protrombina (PT)).

Altri dati di laboratorio tipicamente eseguiti come parte delle cure cliniche di routine: globuli rossi (RBC), globuli bianchi (WBC), piastrine, glucosio, creatinina, profilo lipidico.

Qualsiasi studio di laboratorio per la diagnosi della sospetta malattia epatica diffusa: sierologia virale, inclusi virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B (HBV), ferritina, ceruloplasmina, anticorpi antimitocondriali (AMA), anticorpi antinucleari (ANA), alfafetoproteina: sonoelastografia referto e/o esame istologico del patologo subspecialista:

• SonoElastografia

  • La rigidità epatica normale varia tra 3,3 e 7,8 kPa, fibrosi significativa (F3): 7,6 kPa
  • Cirrosi (F4): 9,0-26 kPa

• Istologia (Meta-analisi dei dati istologici nell'epatite virale [METAVIR]):

  • F0- Nessuna fibrosi, F1- Fibrosi portale senza setti, F2- Fibrosi portale con setti rari, F3- Numerosi setti senza cirrosi, F4 - Cirrosi ANALISI STATISTICA Le statistiche descrittive saranno mostrate come media ± deviazione standard o percentuali a seconda dei casi. I pazienti saranno divisi in base allo stadio della fibrosi. La diagnostica binaria dei gruppi con diversi metodi diagnostici sarà confrontata con il gold standard mediante il test di McNemar. Utilizzeremo tabelle di contingenza per analizzare la correlazione tra misure sonoelastografiche. I fattori correlati in modo indipendente con la rigidità epatica saranno valutati mediante analisi di regressione multipla. La performance diagnostica della fibrosi e/o della rigidità epatica sarà determinata in termini di sensibilità, specificità, valori predittivi positivi e negativi, accuratezza diagnostica e area sotto le curve delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). Questo è uno studio pilota e gli investigatori stanno pianificando di arruolare 100 partecipanti da includere in questo studio. Con 100 pazienti inclusi in questo studio, i ricercatori possono avere un potere > 80% per rilevare un potere diagnostico significativo mediante SonoElastography con un vero AUC compreso tra 0,85 rispetto al valore nullo con un'area sotto la curva (AUC) di 0,62 o inferiore utilizzando un test a due code con il 5% di errore di tipo I. Inoltre, verranno utilizzati modelli di regressione lineare e logistica multivariata per valutare il potere diagnostico di fattori indipendenti tenendo conto di possibili fattori confondenti dalle caratteristiche demografiche e cliniche del paziente. L'esito primario di interesse sarà la fibrosi.

RISCHI E DISAGIO Elastografia a ultrasuoni: l'elastografia a ultrasuoni richiede la somministrazione di energia ultrasonica a livelli simili a quelli utilizzati nell'ecografia diagnostica. Non sono noti effetti biologici degli ultrasuoni a queste energie.

Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio. Non ci sono rischi noti di sonoelastografia per un embrione o un feto (un bambino in via di sviluppo ancora nel grembo materno). Potrebbero esserci rischi per un embrione o un feto che sono attualmente sconosciuti.

POTENZIALI BENEFICI Sebbene le conoscenze sulle malattie epatiche e sulla fibrosi siano aumentate notevolmente negli ultimi anni, resta ancora molto da imparare. La strategia di imaging che verrà valutata, la sonoelastografia ecografica, ha il potenziale per ridurre il numero di biopsie epatiche eseguite per la diagnosi e il monitoraggio della fibrosi epatica. Questo studio dovrebbe fornire una base per future indagini sui marcatori di imaging non invasivi della fibrosi epatica. Tutti i dati ottenuti ai fini di questo studio saranno a disposizione dei medici primari del partecipante.