Sonoelastografie: Ultrazvuková metoda k měření jaterní fibrózy

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Chronické onemocnění jater je důležitou příčinou morbidity a mortality ve Spojených státech. Retrospektivní kohortová studie identifikovala 2 353 pacientů s nově diagnostikovaným chronickým onemocněním jater (63,9 případů/100 000 obyvatel). Extrapolací této míry incidence bude každý rok v gastroenterologických ambulancích diagnostikováno přibližně 150 000 pacientů s chronickým onemocněním jater. Téměř 20 %, neboli odhadem 30 000 pacientů ročně, mělo v době prezentace gastroenterologovi prokázanou cirhózu.

Cirhóza zůstává hlavním problémem veřejného zdraví a komplikace související s nemocemi byly spojeny s téměř 40 000 úmrtími a více než 1,4 miliardami dolarů vynaloženými na lékařské služby ve Spojených státech. Existuje velká potřeba vyvinout a identifikovat metody rizikové stratifikace a prognózy pro pacienty s chronickým onemocněním jater. Jaterní fibróza je konečnou společnou cestou pro mnoho různých poškození jater a nyní je známo, že jde o dynamický proces, který je alespoň částečně reverzibilní. Diagnostika a kvantifikace fibrózy se opírá o jaterní biopsii a jaterní biopsie je v současnosti zlatým standardem pro detekci a staging jaterní fibrózy. Biopsie jater je však invazivní výkon s významnými riziky, včetně krvácení, infekce a viscerální perforace. Kromě toho je jaterní biopsie špatným zlatým standardem, protože je omezena variabilitou interpretace mezi pozorovateli a chybami ve vzorkování ve 25–45 % případů.

V klinické praxi se používá řada nepřímých markerů a indexů jaterní fibrózy. Neinvazivní testy mohou být rozlišeny podle přímých a nepřímých měření fibrózy a také klasifikovány podle modality testu jako sérum vs. zobrazení. Biomarkery strukturních prvků fibrogeneze a klíčových zánětlivých mediátorů zapojených do geneze nebo degradace jizevnaté tkáně jsou často označovány jako přímé složky. Nepřímé markery mohou odrážet doprovodné změny jaterních funkcí.

Fibrotická játra vykazují zvýšenou tuhost. Tato vlastnost může být využita a měřena pomocí nově vyvinuté ultrazvukové technologie s názvem Ultrasound Elastography (Transient Elastography (TE) nebo sonoelastography (SE). SE se provádí insonací pacienta nízkou energií, nízkou amplitudou a nízkou frekvencí střižných vln vytvořených fokusovaným ultrazvukem nebo vibrační sondou na kůži. Malé pohyby tkáně produkované šířící se vlnou jsou pak měřeny ultrazvukem. Šířená vlna se s rostoucí fibrózou šíří rychleji: čím je tkáň tužší, tím rychleji se šíří smyková vlna. Pulzní-echo ultrazvuková akvizice umožňuje měření rychlosti vlny a výsledky jsou prezentovány v kilopascalech (kPa). Elasticita tkáně se vypočítá jako medián z 10 měření a pohybuje se od 2,5 do 75 kPa s normálními hodnotami kolem 5,5 kPa (normální tuhost jater se pohybuje mezi 3,3-7,8 kPa). Ztuhlost jater lze měřit ve válci tkáně o šířce 1 cm a délce 4 cm, čímž se získá odhadovaná plocha vzorku, která je 100krát větší než při biopsii. Metaanalýza hodnotící schopnost přechodné elastografie diagnostikovat středně těžkou fibrózu zjistila souhrnné odhady senzitivity a specificity 70 % a 84 %. Průměrná plocha pod přijímačovou operační charakteristickou křivkou (AUROC) pro diagnózu významné fibrózy byla 0,84 % s optimální mezní hodnotou 7,6 kPa a diagnostická přesnost SE pro cirhózu měla AUROC v rozmezí 0,90–0,99 (průměr AUROC 0,94) a mezní hodnota od 9,0 do 26,5 kPa. Výhody SE spočívají v tom, že je levný, reprodukovatelný, bezbolestný, rychlý (

KONKRÉTNÍ CÍLE

1. Vyhodnotit jaterní ztuhlost diagnostickou zobrazovací metodou sonoelastografie u dospělých s podezřením na jaterní onemocnění.
2. Získat odhady senzitivity a specificity sonoelastografie pro detekci a staging jaterní fibrózy.

STUDIJNÍ POSTUPY Studijní návštěva 1: (SE nebo sonoelastografie)

• Sonoelastografie bude provedena před standardním předbioptickým ultrazvukovým zobrazením pomocí ultrazvukové jednotky schválené FDA. Tato jednotka bude využívat ultrazvukovou energii v rámci limitů stanovených FDA pro diagnostický ultrazvuk k vytvoření čela smykové vlny, která se při průchodu tkání postupně deformuje. Ultrarychlé ultrazvukové zobrazování pak bude použito k detekci rychlosti šíření čela střižné vlny.
• Jednotka nebude emitovat žádné ionizující záření a bude provádět ultrazvukové snímání v rámci limitů akustického výkonu a intenzity stanovených FDA pro diagnostickou sonografii. Při těchto energetických hladinách nejsou známy žádné biologické účinky ultrazvuku. Sonoelastografické měření bude vyžadovat přibližně 15 minut a bude bezbolestné.
• Jednotka je ultrazvukový systém na bázi vozíku používaný k provádění neinvazivních diagnostických ultrazvukových studií. Systém funguje stejným způsobem jako všechny diagnostické ultrazvukové systémy a převodníky pro konvenční režimy: B-režim, harmonické zobrazování, prostorové skládání a Power Doppler. Systém navíc používá nový zobrazovací režim založený na elastografii smykové vlny k mapování tuhosti tkáně. Režim elastografie vytváří barevně kódované obrazy různých tkání na základě jejich elasticity. Barevná škála představuje kvantitativní hodnocení tuhosti tkáně, což umožňuje kvantifikaci elasticity tkáně v jednotkách kilopascalů (kPa).
• Na konci studijní návštěvy 1 se pacient vrátí do obvyklé péče.

Testy a parametry:

Parametry sonoelastografie:

Průměrná tuhost jater (elastogram) v kilopascalech (kPa). SE normální hodnoty přibližně 5,5 kPa (normální jaterní tuhost se pohybuje mezi 3,3-7,8 kPa) Významná fibróza (F3): = nebo > 7,6 kPa, Cirhóza (F4): = nebo > 9,0- 26 kPa Sběr dat

Shromažďovaná data zahrnují:

• Pohlaví, etnická příslušnost, věk, index tělesné hmotnosti (BMI), historie předchozího a současného užívání léků, podrobná historie příjmu alkoholu, komorbidity, příznaky a symptomy.
• Biochemické jaterní testy, které se obvykle provádějí jako součást běžné klinické péče (aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (APH), gama-glutamyltransferáza (GGT), tuberkulóza (TB), nepřímý bilirubin (IB)) , přímý bilirubin (DB), albumin, celkové proteiny, protrombinový čas (PT)).

Další laboratorní údaje obvykle prováděné jako součást rutinní klinické péče: červené krvinky (RBC), bílé krvinky (WBC), krevní destičky, glukóza, kreatinin, lipidový profil.

Jakákoli laboratorní studie pro diagnostiku podezření na difuzní onemocnění jater: virová sérologie, včetně viru hepatitidy C (HCV), viru hepatitidy B (HBV), feritinu, ceruloplasminu, antimitochondriální protilátky (AMA), antinukleární protilátky (ANA), alfafetoproteinu: Sonoelastografie zpráva a/nebo histologické vyšetření subspecializovaným patologem:

• SonoElastografie

  • Normální ztuhlost jater se pohybuje mezi 3,3-7,8 kPa, Významná fibróza (F3): 7,6 kPa
  • Cirhóza (F4): 9,0- 26 kPa

• Histologie (metaanalýza histologických dat u virové hepatitidy [METAVIR]):

  • F0 – žádná fibróza, F1 – portální fibróza bez přepážek, F2 – portální fibróza se vzácnými přepážkami, F3 – četná přepážka bez cirhózy, F4 – cirhóza STATISTICKÁ ANALÝZA Popisné statistiky se zobrazí jako průměr ± standardní odchylka nebo procenta podle potřeby. Pacienti budou rozděleni podle stadia fibrózy. Binární diagnostika skupin různými diagnostickými metodami bude porovnána se zlatým standardem pomocí McNemarova testu. K analýze korelace mezi sonoelastografickými měřeními použijeme kontingenční tabulky. Faktory nezávisle korelující se ztuhlostí jater budou hodnoceny vícenásobnou regresní analýzou. Diagnostická výkonnost fibrózy a/nebo ztuhlosti jater bude stanovena z hlediska senzitivity, specificity, pozitivních a negativních prediktivních hodnot, diagnostické přesnosti a křivek oblasti pod provozními charakteristikami přijímače (ROC). Toto je pilotní studie a vyšetřovatelé plánují zapsat 100 účastníků, kteří se mají do této studie zapojit. Se 100 pacienty zahrnutými v této studii mohou mít vyšetřovatelé > 80% schopnost detekovat významnou diagnostickou sílu pomocí SonoElastografie se skutečnou AUC mezi 0,85 na rozdíl od nuly s plochou pod křivkou (AUC) 0,62 nebo nižší za použití oboustranný test s 5 % chyby I. typu. Kromě toho budou k vyhodnocení diagnostické síly nezávislých faktorů použity vícerozměrné lineární a logistické regresní modely s přihlédnutím k možným nejasnostem demografických a klinických charakteristik pacienta. Primárním výsledkem zájmu bude fibróza.

RIZIKA A NEPOHODLÍ Ultrazvuková elastografie: Ultrazvuková elastografie vyžaduje podávání ultrazvukové energie na úrovních podobných těm, které se používají při diagnostické ultrasonografii. Nejsou známy žádné bioefekty ultrazvuku při těchto energiích.

Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny. Nejsou známa žádná rizika sonoelastografie pro embryo nebo plod (vyvíjející se dítě ještě v děloze). Pro embryo nebo plod mohou existovat rizika, která v současnosti nejsou známa.

POTENCIÁLNÍ VÝHODY Přestože znalosti o onemocněních jater a fibróze se za posledních několik let dramaticky zvýšily, zbývá se ještě mnoho naučit. Zobrazovací strategie, která bude hodnocena, ultrazvuková sonoelastografie, má potenciál snížit počet jaterních biopsií prováděných pro diagnostiku a monitorování jaterní fibrózy. Očekává se, že tato studie poskytne základ pro budoucí výzkum neinvazivních zobrazovacích markerů jaterní fibrózy. Jakákoli data získaná pro účely této studie budou k dispozici primárním lékařům účastníka.