GSK2820151 在晚期或复发性实体瘤受试者中的剂量递增研究

纳入标准：

• 提供书面知情同意书
• 18 岁及以上的男性和女性
• 经组织学或细胞学证实的晚期或复发性转移性或不可切除的实体恶性肿瘤的诊断。 在入组时，受试者拒绝标准治疗或姑息治疗，不是标准治疗或姑息治疗的候选人，患有不存在非研究性治疗的疾病，或在先前治疗中取得进展（最多三行先前细胞毒性允许代理）。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1，除去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 外，患有实体瘤的受试者必须表现出可测量的疾病。
• 所有先前的治疗相关毒性必须是美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) v4.03 <= 1 级（脱发 [任何级别都允许] 和周围神经病变 [必须 <= 2 级除外]) 在治疗分配时。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态评分为 0 至 1。
• 足够的器官功能定义如下：系统和实验室值：血液学 - 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >=1.5 X 10^9/升 (L)，血红蛋白 >=9 克 (g)/分升 (dL)（需要的受试者输血或生长因子需要证明血红蛋白稳定 7 天 9 g/dL)，血小板 >=100 X 10^9/L，凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) - <=1.5 X 正常上限 (ULN)；肝脏 - 白蛋白 >=2.5 g/dL，总胆红素 <=1.5 X ULN（分离胆红素 >1.5 X ULN 是可接受的，如果胆红素被分级并且直接胆红素 <35% 或受试者诊断为吉尔伯特综合征），丙氨酸氨基转移酶（ALT ) <=2.5 x ULN 或 <5 x ULN 对于有肝转移/肿瘤浸润记录的受试者是可以接受的；肾脏 - 肌酐 <=1.5 X ULN 或肌酐清除率 [直接测量或通过 Cockcroft-Gault 公式计算] >=40 毫升 (mL)/分钟 (min)；心脏 - 超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 射血分数 >=50%，肌钙蛋白 (T) <=ULN，钾 >= 正常下限 (LLN) 且 <=ULN，镁 >=LLN
• 能够吞咽和保留口服药物。
• 如果女性受试者符合以下条件，则她有资格参加： 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎、宫腔镜输卵管闭塞手术并随访确认双侧输卵管闭塞、子宫切除术或有记录的双侧输卵管卵巢切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血液样本同时含有促卵泡激素 (FSH) >40 单位 (U)/mL 和雌二醇 <40 皮克 (pg)/mL (<140 皮摩尔 (pmol)/ L) 是确证的]。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续接受激素替代疗法，则需要使用其中一种避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2 到 4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。 有生育能力并同意在开始给药前的适当时间段（由产品标签或研究者确定）使用其中一种避孕方法，以充分降低此时怀孕的风险。 女性受试者必须同意在最后一次研究药物给药后 7 个月内采取避孕措施。 阴性血清妊娠试验 <= 首次研究药物给药前 7 天。 哺乳期女性受试者必须在第一次研究治疗之前停止哺乳，并且必须在整个治疗期间和 GSK2820151 的 5 个半衰期或最后一次研究治疗后至少 28 天（以较长者为准）停止哺乳.
• 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须同意使用指定的避孕方法之一。 该方法必须从首次服用研究药物开始使用，直至最后一次服用研究药物后 16 周。 此外，其伴侣服用研究药物怀孕或怀孕的男性受试者必须在停止研究药物治疗后继续使用安全套 7 天

排除标准：

• 原发性中枢神经系统恶性肿瘤或与人类免疫缺陷病毒（HIV）或实体器官移植相关的恶性肿瘤。
• 超过三个先前的细胞毒性治疗线。

• 最近的既往治疗，定义如下：1) 在 GSK2820151 首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内的任何研究或食品和药物管理局 (FDA) 批准的抗癌药物。 GSK2820151 首次给药前 42 天内任何亚硝基脲类或丝裂霉素 C。 只要治疗后已过去 14 天并且所有与治疗相关的毒性已降至 1 级或以下，就允许先前使用单克隆抗体进行治疗。 请注意，研究药物被定义为未经批准的肿瘤学适应症的药物。

  2) 在 GSK2820151 首次给药前 14 天内进行过任何放疗或在 28 天内进行过大手术。

  3) 前列腺癌的抗雄激素疗法，如比卡鲁胺，必须在入组前 4 周停止。 应在入组前 2 周停用二线激素疗法，例如恩杂鲁胺、阿比特龙或奥特罗内。 前列腺癌患者应继续服用黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂或拮抗剂。 患有前列腺癌的受试者也可能继续服用低剂量泼尼松或泼尼松龙（高达 10 毫克 [mg]/天），并且仍然有资格参加本研究。

  4) 此外，除脱发（任何级别可接受）和周围神经病变（入组前必须为 2 级或以下）外，任何与治疗相关的毒性必须已解决至 1 级或以下。

• 必须停止治疗性抗凝（例如华法林、肝素），并且必须在 GSK2820151 首次给药前使凝血参数正常化。 允许使用低剂量（预防性）低分子量肝素 (LMWH)。 此外，必须根据当地机构惯例监测 INR。
• 在 GSK2820151 治疗期间正在使用或计划使用任何禁用药物。
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或未代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病、心脏病或临床上显着的出血事件）。 根据研究者的意见，任何严重和/或不稳定的预先存在的医学（恶性肿瘤除外）、精神障碍或其他可能影响受试者安全的情况，获得知情同意或遵守研究程序。
• 有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫。 注意：之前接受这些治疗的受试者已经有稳定的中枢神经系统 (CNS) 疾病（通过连续影像学研究验证）超过 1 个月，无症状和停用皮质类固醇，或者在至少 1 个月前服用稳定剂量的皮质类固醇允许学习第 1 天。 必须通过影像学确认脑转移瘤的稳定性。 只要没有术后并发症/病情稳定，接受伽玛刀治疗的受试者可以在术后 2 周入组。 此外，允许接受治疗或目前正在服用酶诱导抗惊厥药 (EIAC) 的受试者参加研究。
• 有以下任何一项证据的心脏异常：有或当前“未治疗”的临床显着不受控制的心律失常，临床上显着的传导异常或心律失常，心脏起搏器的存在，当前> = II级充血性心力衰竭的历史或证据，如新定义约克心脏协会 (NYHA)，过去 3 个月内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛和心肌梗塞）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。 不允许有需要持续抗血栓治疗（例如氯吡格雷、普拉格雷）支架置入史的受试者参加。
• 以下任何心电图 (ECG) 结果：基线 QTcF >=450 毫秒 (msec)。 注意：在进入研究之前，现场心脏病专家应审查任何具有临床意义的 ECG 评估。
• 以下任何肝脏检查结果：ALT >2.5xULN、ALT >5xULN 伴有肝转移/肿瘤浸润、胆红素 >1.5xULN（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）、当前活动性肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征或无症状胆结石、肝转移或根据研究者评估的其他稳定慢性肝病除外）。 注意：稳定的慢性肝病通常应定义为没有腹水、脑病、凝血功能障碍、低白蛋白血症、食管或胃底静脉曲张、持续性黄疸或肝硬化
• 在筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或阳性丙型肝炎抗体检测结果。 已知的 HIV 感染史。 注：只有在获得确证性阴性丙型肝炎核糖核酸（RNA）聚合酶链反应（PCR）时，才能招募因先前已解决的疾病而具有阳性丙型肝炎抗体的受试者。
• 任何已知的对 GSK2820151 的严重立即或延迟超敏反应或对与研究药物化学相关的药物的异质性。
• 在过去 28 天内的 24 小时内咯血 >1 茶匙。
• 最近 6 个月内有消化道大出血史。
• 任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道 (GI) 异常，例如吸收不良综合征或胃和/或肠的大切除术。