Estudio de escalada de dosis de GSK2820151 en sujetos con tumores sólidos avanzados o recurrentes

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito proporcionado
• Hombres y mujeres mayores de 18 años
• Diagnóstico de malignidad sólida avanzada o recurrente, confirmada histológica o citológicamente, que es metastásica o irresecable. Al momento de la inscripción, los sujetos rechazan la terapia curativa o paliativa estándar, no son candidatos para la terapia paliativa o curativa estándar, tienen una enfermedad para la cual no existe una terapia que no esté en investigación, O han progresado en la terapia anterior (hasta tres líneas de citotóxicos previos). los agentes están permitidos).
• Los sujetos con tumores sólidos, con la excepción del cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), deben demostrar una enfermedad medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben ser del Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) v4.03 <= Grado 1 (excepto alopecia [permitida en cualquier Grado] y neuropatía periférica [que debe ser <= Grado 2 ]) en el momento de la asignación del tratamiento.
• Puntuación del estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Función adecuada de los órganos definida de la siguiente manera: Valores del sistema y de laboratorio: Hematológico - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1.5 X 10^9/litro (L), Hemoglobina >=9 gramos (g)/decilitro (dL) (sujetos que requirieron necesidad de transfusión o factor de crecimiento para demostrar hemoglobina estable durante 7 días de 9 g/dL), Plaquetas >=100 X 10^9/L, tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) - <=1,5 X límite superior de lo normal (LSN); Hepático - Albúmina >=2.5 g/dL, Bilirrubina total <=1.5 X ULN (la bilirrubina aislada >1.5 X ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35% o el sujeto tiene un diagnóstico de síndrome de Gilbert), Alanina aminotransferasa (ALT ) <=2,5 x ULN O <5 x ULN es aceptable para sujetos con metástasis hepáticas documentadas/infiltración tumoral; Renal: creatinina <=1,5 X ULN O aclaramiento de creatinina [ya sea medido directamente o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault] >=40 mililitros (mL)/minuto (min); Cardiaco - Fracción de eyección >=50% por ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA), Troponina (T) <=LSN, Potasio >=Límite inferior de normalidad (LLN) y <=LSN, Magnesio >=LLN
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si: No tiene potencial fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas documentada, procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral, histerectomía u ovariectomía tubárica bilateral documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea >40 unidades (U)/mL y estradiol <40 picogramos (pg)/mL (<140 picomoles (pmol)/ L) es confirmatorio]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos de 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo. Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta 7 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Prueba de embarazo en suero negativa <= 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las mujeres que estén amamantando deben dejar de amamantar antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante 5 semividas de GSK2820151 o al menos 28 días (lo que sea más largo) después de la última dosis del tratamiento del estudio. .
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos especificados. Este método debe usarse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Además, los sujetos masculinos cuyas parejas estén o queden embarazadas con el medicamento del estudio deben continuar usando condones durante 7 días después de suspender el medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central o neoplasias malignas relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o trasplante de órganos sólidos.
• Más de tres líneas previas de terapia citotóxica.

• Terapia anterior reciente, definida de la siguiente manera: 1) Cualquier fármaco contra el cáncer aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) o en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de GSK2820151. Cualquier nitrosoureas o mitomicina C dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis de GSK2820151. Se permite la terapia previa con anticuerpos monoclonales siempre que hayan transcurrido 14 días desde la terapia y toda la toxicidad relacionada con la terapia se haya resuelto a Grado 1 o menos. Tenga en cuenta que un fármaco en investigación se define como un fármaco sin una indicación oncológica aprobada.

  2) Cualquier radioterapia dentro de los 14 días o cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de GSK2820151.

  3) Las terapias antiandrogénicas para el cáncer de próstata, como la bicalutamida, deben suspenderse 4 semanas antes de la inscripción. Las terapias hormonales de segunda línea, como enzalutamida, abiraterona u orteronel, deben suspenderse 2 semanas antes de la inscripción. Los sujetos con cáncer de próstata deben seguir recibiendo agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). Los sujetos con cáncer de próstata también pueden seguir recibiendo prednisona o prednisolona en dosis bajas (hasta 10 miligramos [mg]/día) y seguir siendo elegibles para este estudio.

  4) Además, cualquier toxicidad relacionada con la terapia debe haberse resuelto a Grado 1 o menos, con la excepción de la alopecia (aceptable en cualquier Grado) y la neuropatía periférica (que debe ser de Grado 2 o menos antes de la inscripción).

• La anticoagulación terapéutica (p. ej., warfarina, heparina) debe suspenderse y los parámetros de coagulación deben normalizarse antes de la primera dosis de GSK2820151. Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas (profilácticas). Además, el INR debe ser monitoreado de acuerdo con las prácticas institucionales locales.
• Uso actual de un medicamento prohibido o uso planificado de cualquier medicamento prohibido durante el tratamiento con GSK2820151.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedades respiratorias, hepáticas, renales o cardíacas inestables o no compensadas, o episodios de sangrado clínicamente significativos). Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la malignidad), trastorno psiquiátrico u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del investigador.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. NOTA: Los sujetos tratados previamente por estas afecciones que han tenido una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) estable (verificada con estudios de imágenes consecutivos) durante > 1 mes, están asintomáticos y sin corticosteroides, o reciben una dosis estable de corticosteroides durante al menos 1 mes antes para estudiar el Día 1 están permitidos. La estabilidad de las metástasis cerebrales debe confirmarse con imágenes. El sujeto tratado con terapia con bisturí de rayos gamma puede inscribirse 2 semanas después del procedimiento, siempre que no haya complicaciones/estables después del procedimiento. Además, los sujetos tratados o que actualmente toman anticonvulsivos inductores de enzimas (EIAC) pueden participar en el estudio.
• Anomalías cardíacas evidenciadas por cualquiera de los siguientes: Antecedentes o arritmias no controladas clínicamente significativas "no tratadas" actuales, Anomalías o arritmias de conducción clínicamente significativas, Presencia de marcapasos cardíaco, Historial o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual> = Clase II según lo definido por New York Heart Association (NYHA), Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses. Los sujetos con antecedentes de colocación de stent que requieran terapia antitrombótica continua (p. ej., clopidogrel, prasugrel) no podrán inscribirse.
• Cualquiera de los siguientes resultados del electrocardiograma (ECG): QTcF inicial >=450 milisegundos (mseg). NOTA: Cualquier evaluación de ECG clínicamente significativa debe ser revisada por el cardiólogo del sitio antes de ingresar al estudio.
• Cualquiera de los siguientes hallazgos hepáticos: ALT >2,5xLSN, ALT >5xLSN con metástasis hepáticas/infiltración tumoral, bilirrubina >1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%), hígado activo actual o enfermedad biliar (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador). NOTA: La enfermedad hepática crónica estable generalmente debe definirse por la ausencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Antecedentes de infección por VIH conocida. NOTA: Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse solo si se obtiene una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C negativa confirmatoria.
• Cualquier reacción grave conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada a GSK2820151 o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco en investigación.
• Hemoptisis >1 cucharadita en 24 horas en los últimos 28 días.
• Antecedentes de hemorragia digestiva mayor en los últimos 6 meses.
• Cualquier anomalía gastrointestinal (GI) clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago y/o los intestinos.