一项评估糖尿病视网膜病变检测自动化设备性能的多中心研究

从 2017 年 1 月到 2017 年 7 月，900 名参与者在美国 10 个初级保健实践地点前瞻性地参加了这项观察性研究。 该研究得到了每个地点的机构审查委员会的批准，所有参与者都提供了书面知情同意书。 该研究由 IDx LLC 资助，由作者根据美国食品和药物管理局 (FDA) 在终点、统计测试和研究设计方面的意见设计。 合同研究组织 (CRO) Emmes Corp 提供整体项目管理，包括所有站点的数据管理和独立监控和审计服务。 CCR, Inc. 是一家算法完整性提供商 (AIP)，已签约锁定 AI 系统，将任何中间和最终结果和图像保存在第三方保管中，并禁止申办方从研究开始之前访问这些内容，直到最终数据锁定。 由于申办者因此被禁止访问 AI 系统，因此 AIP 在研究期间以及整个收尾过程中执行了所有必要的维护和服务活动。

目标人群是 22 岁及以上的无症状人群，他们被诊断出患有糖尿病并且之前没有被诊断出患有 DR。 糖尿病的诊断定义为符合世界卫生组织 (WHO) 或美国糖尿病协会 (ADA) 制定的标准；根据反复评估，糖化血红蛋白 (HbA1c) ≥ 6.5%；根据反复评估，空腹血糖 (FPG) ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L)；口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)，两小时血浆葡萄糖 (2-hr PG) ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)，使用相当于口服 75 g 无水葡萄糖溶解在水中的剂量；或随机血浆葡萄糖 (RPG) ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) 的高血糖症或高血糖危象症状。

为了帮助招募足够数量的 mtmDR 参与者来评估敏感性，如预先指定的协议中所示，在研究中期使用逐步丰富策略来招募足够数量的 mtmDR 参与者。 强化策略寻找 HbA1c (>9.0%) 水平升高或空腹血糖升高的高风险参与者；这种丰富是由统计学家独立激活的，同时始终对 AI 系统输出和 ETDRS 疾病水平保持掩盖。 为了解释无/轻度人群中任何无意的频谱偏差，该研究预先定义了一个特异性结果参数，以纠正由于这种作为共同主要的富集策略而导致的任何潜在频谱偏差。

研究中的所有初级保健站点都确定了一名或多名内部操作员受训人员来执行 AI 系统协议。 在赞助商在现场安装设备后，但在招募任何参与者之前，AI 系统操作员学员必须证明他们之前没有进行过眼部成像。 此外，在每个站点开始研究招募之前，AI 系统操作员受训人员接受了一次性标准化 4 小时培训计划。 他们接受了如何获取图像、如果 AI 系统输出质量不足时如何提高图像质量以及如何将图像放入 AI 系统进行分析的培训。 在研究期间，没有向任何 AI 系统操作员提供额外的培训。 独立地，CRO 在靠近每个站点的地理位置确定了 FPRC 认证的专业摄影师，并且在对任何参与者进行成像之前需要记录 4W-D FPRC 认证。 CRO 在每个站点独立完成站点启动访问，以确保每个站点在注册开始之前满足所有良好临床实践要求。

研究协议。 所有参与者都书面知情同意使用两个不同的相机参与 AI 系统协议和 FPRC 成像协议：

人工智能系统协议包括以下步骤：

1. 操作员根据标准化成像协议使用非散瞳视网膜相机（NW400，Topcon Medical Systems，Oakland，NJ）拍摄图像，每只眼睛有一个圆盘和一个以中央凹为中心的 45° 图像；
2. 操作员将图像提交给 AI 系统以进行自动图像质量和协议依从性评估；
3. 如果 AI 系统输出质量不足，则重复步骤 1-2，直到输出质量足够或进行了 3 次尝试。 如果 AI 系统仍然指示图像质量不足，则用 1.0% 托吡卡胺滴眼液（由赞助商在每个站点提供）扩大参与者的瞳孔，直到每只眼睛的瞳孔直径至少为 5 毫米或 30 分钟后, 并重复步骤 1-2，直到输出足够的质量或进行了 3 次尝试。 如果 AI 系统仍然输出质量不佳的图像，则通过安全数据传输自动将质量不佳的 AI 系统输出提供给 CRO；
4. 每当 AI 系统表明质量足够时，AI 系统疾病级别输出（检测到 mtmDR 或未检测到 mtmDR）将通过安全数据传输自动提供给 CRO；在检测到 mtmDR、未检测到 mtmDR 或质量不足后，向 CRO 提供的最终 AI 系统输出

然后执行 FPRC 成像协议，包括以下步骤，全部由 FPRC 认证摄影师执行：

1. 如果参与者尚未散瞳，则给予 1.0% 的托吡卡胺散瞳滴眼液；
2. 根据 FPRC 4W-D 立体协议，由 FPRC 认证摄影师使用能够进行宽场摄影的相机（Maestro，Topcon Medical Systems，Oakland，NJ）进行数字宽场立体眼底摄影；
3. 用于媒体混浊度评估的眼前节摄影由 FPRC 认证摄影师根据年龄相关性眼病研究进行；
4. 根据 FPRC OCT 协议，由 FPRC 认证的摄影师使用标准 OCT 系统执行黄斑的 OCT 系统，该系统能够产生包含至少 121 B 扫描的立方体扫描（Maestro，Topcon Medical Systems，Oakland，NJ）。

FPRC 认证的摄影师在任何时候都对 AI 系统输出进行屏蔽。

参考标准。 FPRC 分级协议包括确定眼底照片的 ETDRS 严重程度等级 (SS) 和标准化 OCT 分级，如下所示：根据完善的 ETDRS SS，FPRC 的三位经验丰富且经过验证的读者阅读了 4W-D 图像，使用多数表决范式。 根据 DRCR 分级范式，FPRC 的有经验的读者评估了黄斑 OCT 图像是否存在中心受累的 DME。 对于每个参与者，ETDRS 级别被映射到 mtmDR+（ETDRS 级别 35 或更高和/或 DME 存​​在）或 mtmDR-（ETDRS 级别 10-20 和 DME 不存在），取两只眼睛中最差的一个对应于输出参与者级别的 AI 系统。 16 为了测量需要立即跟进的病例（称为威胁视力的 DR）的敏感性，我们将 vtDR + 定义为 ETDRS 级别 53 或更高，和/或存在 DME，请参阅补充表 2，了解从 ETDRS 和 DME 级别到二分法 mtmDR- 和 mtmDR 的映射+和vtDR+。 由于 DME 既可以根据立体眼底照片上的视网膜增厚来识别，也可以根据 OCT 上的视网膜增厚来识别，因此我们分别对两者进行了分析。 如果存在视网膜增厚或距中央凹中心 < 600 μm 的邻近硬渗出物，或视网膜增厚区域 > 1 个视盘区域，其中一部分小于 1 个视盘直径根据 FPRC 的说法，任何眼睛的中心凹中心。 根据 FPRC，如果参与者的中央子视野（以中央凹为中心的 1.0 毫米圆）厚度在任何眼睛中 >300 μm，则确定基于 OCT 的中心受累 DME。 20 因此，我们进一步指定 mtmDR 的定义，其中相关的：

眼底 mtmDR+ 定义为

• ETDRS 等级 ≥ 35（根据眼底照片确定）和/或
• CSDME（根据眼底照片确定）

多模式 mtmDR+ 定义为：

• ETDRS 等级 ≥ 35（根据眼底照片确定），和/或
• CSDME（根据眼底照片确定）和/或
• 中心受累的 DME（由 OCT 确定）。

和 vtDR + 类似。 FPRC 读者在任何时候都对 AI 系统输出进行屏蔽，在评估 OCT 图像时对眼底照片读数进行屏蔽，在评估眼底照片时对 OCT 读数进行屏蔽。