Multicentrická studie k hodnocení výkonu automatizovaného zařízení pro detekci diabetické retinopatie

Od ledna 2017 do července 2017 bylo do této observační studie prospektivně zařazeno 900 účastníků na 10 místech primární péče po celých Spojených státech. Studie byla schválena institucionálním kontrolním výborem pro každé místo a všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas. Studie, kterou financovala IDx LLC, byla navržena autory s přispěním amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ohledně koncových bodů, statistického testování a designu studie. Emmes Corp, smluvní výzkumná organizace (CRO), zajišťovala celkové projektové řízení, včetně správy dat a nezávislých služeb monitorování a auditu pro všechna pracoviště. Společnost CCR, Inc., poskytovatel integrity algoritmů (AIP), byla smluvně uzamčena systém AI, uchovávat všechny mezilehlé a konečné výsledky a obrázky v úschově a zakazovat přístup k nim sponzorovi, a to od doby před zahájením studie do konečný datový zámek. Vzhledem k tomu, že sponzorovi byl takto zabráněn přístup k systému AI, AIP prováděl všechny nezbytné činnosti údržby a servisu během studie i během jejího uzavření.

Cílovou populací byly asymptomatické osoby ve věku 22 a více let, u kterých byl diagnostikován diabetes a u kterých nebyla dříve diagnostikována DR. Diagnóza diabetu byla definována jako splnění kritérií stanovených buď Světovou zdravotnickou organizací (WHO) nebo Americkou diabetickou asociací (ADA); Hemoglobin A1c (HbA1c) ≥ 6,5 % na základě opakovaných hodnocení; Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) na základě opakovaných hodnocení; Orální glukózový toleranční test (OGTT) s dvouhodinovou plazmatickou glukózou (2h PG) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) za použití ekvivalentu perorální dávky 75 g bezvodé glukózy rozpuštěné ve vodě; nebo příznaky hyperglykémie nebo hyperglykemické krize s náhodnou plazmatickou glukózou (RPG) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

Aby se pomohlo zapsat dostatečný počet účastníků mtmDR pro hodnocení citlivosti, byla v polovině studie použita strategie postupného obohacování, jak je uvedeno v předem specifikovaném protokolu, aby se získal dostatečný počet účastníků mtmDR. Strategie obohacení hledala účastníky s vyšším rizikem se zvýšenými hladinami HbA1c (>9,0 %) nebo zvýšenou plazmatickou glukózou nalačno; toto obohacení bylo nezávisle aktivováno statistikem, přičemž vždy zůstalo maskováno pro výstupy systému AI a úrovně onemocnění ETDRS. Aby se zohlednilo jakékoli neúmyslné vychýlení spektra v ne/mírné populaci, studie předem definovala výstupní parametr specifičnosti, který korigoval jakékoli potenciální vychýlení spektra vyplývající z této strategie obohacení jako koprimární.

Všechna pracoviště primární péče ve studii identifikovala jednoho nebo více interních školených operátorů, kteří provádějí protokol systému AI. Po instalaci zařízení sponzorem na místě, ale předtím, než byl přijat jakýkoli účastník, museli účastníci školení operátorů systému AI potvrdit, že dříve neprováděli snímkování oka. Před zahájením studijního náboru na každém pracovišti absolvovali účastníci školení operátorů systému AI jednorázový standardizovaný 4hodinový školicí program. Byli vyškoleni, jak získávat snímky, jak zlepšit kvalitu snímků, pokud systém AI nedával dostatečně kvalitní výstup, a jak vkládat snímky pro analýzu do systému AI. Po dobu trvání studie nebylo žádnému z operátorů systému AI poskytnuto žádné další školení. Nezávisle na tom byli CRO certifikovaní odborní fotografové FPRC v geografických lokalitách blízko každého místa určením CRO a před snímkováním jakéhokoli účastníka byla vyžadována zdokumentovaná certifikace 4W-D FPRC. CRO nezávisle dokončil iniciační návštěvy na každém pracovišti, aby se ujistil, že každé pracoviště splnilo všechny požadavky správné klinické praxe před zahájením registrace.

Studijní protokol. Všichni účastníci dali písemný informovaný souhlas s účastí v protokolu systému AI i protokolu FPRC pomocí dvou různých kamer:

Systémový protokol AI se skládal z následujících kroků:

1. Operátor pořizuje snímky nemydriatickou retinální kamerou (NW400, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) podle standardizovaného zobrazovacího protokolu s jedním diskem a jedním snímkem 45° se středem fovey na oko;
2. Operátor odesílá snímky do systému AI pro automatické vyhodnocení kvality obrazu a dodržování protokolu;
3. Pokud má systém AI nedostatečnou kvalitu výstupu, opakují se kroky 1-2, dokud nebude výstup dostatečná kvalita nebo nebudou provedeny 3 pokusy. Pokud systém AI stále ukazuje, že snímky nemají dostatečnou kvalitu, jsou zorničky účastníka rozšířeny tropikamidovými 1,0% očními kapkami (poskytnutými sponzorem na každém místě), dokud průměr zornice nebude v každém oku alespoň 5 mm nebo dokud neuplyne 30 minut. a kroky 1-2 se opakují, dokud není výstup v dostatečné kvalitě nebo dokud nebyly provedeny 3 pokusy. Pokud systém umělé inteligence stále zobrazuje, že snímky mají nedostatečnou kvalitu, je výstup systému umělé inteligence v nedostatečné kvalitě automaticky poskytnut CRO prostřednictvím zabezpečeného přenosu dat;
4. Kdykoli systém AI indikuje dostatečnou kvalitu, výstup úrovně onemocnění systému AI (buď detekován mtmDR, nebo mtmDR nezjištěn) je automaticky poskytnut CRO prostřednictvím zabezpečeného přenosu dat; konečný výstup systému AI poskytnutý CRO poté, co byl tento protokol detekován mtmDR, mtmDR nebyl detekován nebo nedostatečná kvalita

Poté byl proveden zobrazovací protokol FPRC a sestával z následujících kroků, které všechny provedl fotograf s certifikací FPRC:

1. Pokud účastník ještě není dilatovaný, jsou aplikovány dilatační oční kapky tropikamidu 1,0%;
2. Digitální širokoúhlé stereoskopické fotografování fundusu se provádí pomocí fotoaparátu schopného širokoúhlého fotografování (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) podle stereo protokolu FPRC 4W-D fotografem s certifikací FPRC;
3. Fotografování předního segmentu pro hodnocení opacity médií se provádí podle studie Age Related Eye Disease Study, fotografem s certifikací FPRC;
4. OCT makuly se provádí pomocí standardního OCT systému schopného vytvořit krychlový sken obsahující alespoň 121 B skenů (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) podle protokolu FPRC OCT fotografem s certifikací FPRC.

Fotografové s certifikací FPRC byli po celou dobu maskováni před výstupy systému AI.

Referenční standardy. Protokol klasifikace FPRC sestával ze stanovení úrovní stupnice závažnosti ETDRS (SS) pro fotografie očního pozadí a standardizovaného hodnocení OCT takto: snímky 4W-D byly přečteny třemi zkušenými a ověřenými čtenáři ve FPRC podle dobře zavedené ETDRS SS, pomocí většinového volebního paradigmatu. Makulární OCT obrazy byly hodnoceny na přítomnost DME se zapojením centra zkušenými čtenáři na FPRC podle paradigmatu klasifikace DRCR. Pro každého účastníka byly úrovně ETDRS mapovány na mtmDR+ (úroveň ETDRS 35 nebo vyšší a/nebo přítomen DME) nebo mtmDR- (úroveň ETDRS 10-20 a nepřítomnost DME), přičemž nejhorší ze dvou očí odpovídaly výstupům systém AI na úrovni účastníků.16 Abychom změřili citlivost pro případy vyžadující okamžité sledování, nazývané DR ohrožující zrak, definovali jsme vtDR + jako úroveň ETDRS 53 nebo vyšší a/nebo přítomné DME, mapování z úrovní ETDRS a DME na dichotomické mtmDR- a mtmDR viz doplňková tabulka 2 + a vtDR+. Protože DME lze identifikovat jak na základě ztluštění sítnice na stereoskopických snímcích fundu, tak i na základě ztluštění sítnice na OCT, analyzovali jsme oba samostatně. Klinicky významný DME (CSDME) založený na stereoskopickém fundu byl identifikován, pokud došlo buď k ztluštění sítnice nebo přilehlých tvrdých exsudátů < 600 μm od foveálního centra, nebo k zóně ztluštění sítnice > 1 plocha disku, jejíž část je menší než 1 průměr disku od foveální centrum, podle FPRC, v každém oku. Středově zapojené DME založené na OCT bylo identifikováno, pokud měl účastník tloušťku centrálního podpole (1,0 mm kruh se středem na fovea), která byla podle FPRC > 300 μm, v jakémkoli oku.20 V souladu s tím dále specifikujeme definici mtmDR, kde relevantní:

fundus mtmDR+ je definován jako

• Úroveň ETDRS ≥ 35 (určeno z fotografií očního pozadí) a/nebo
• CSDME (určeno z fotografií očního pozadí)

a multimodální mtmDR+ je definován jako:

• Úroveň ETDRS ≥ 35 (určeno z fotografií očního pozadí) a/nebo
• CSDME (určeno z fotografií očního pozadí) a/nebo
• středově zapojený DME (určeno z OCT).

a podobně pro vtDR + . Čtečky FPRC byly po celou dobu maskovány pro výstupy systému AI, maskovány pro čtení fotografií očního pozadí při vyhodnocování snímků OCT a maskované pro hodnoty OCT při hodnocení fotografií očního pozadí.