Wieloośrodkowe badanie oceniające działanie automatycznego urządzenia do wykrywania retinopatii cukrzycowej

Od stycznia 2017 r. do lipca 2017 r. 900 uczestników zostało prospektywnie włączonych do tego badania obserwacyjnego w 10 ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej w całych Stanach Zjednoczonych. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną dla każdej witryny, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie, które zostało sfinansowane przez IDx LLC, zostało zaprojektowane przez autorów przy udziale amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) w zakresie punktów końcowych, testów statystycznych i projektu badania. Emmes Corp, kontraktowa organizacja badawcza (CRO), zapewniała ogólne zarządzanie projektami, w tym zarządzanie danymi oraz niezależne usługi monitorowania i audytu dla wszystkich lokalizacji. Firma CCR, Inc., dostawca integralności algorytmów (AIP), została zobowiązana do zablokowania systemu sztucznej inteligencji, przechowywania wszelkich pośrednich i końcowych wyników i obrazów w depozycie oraz uniemożliwienia sponsorowi dostępu do nich od momentu rozpoczęcia badania do ostateczna blokada danych. Ponieważ Sponsor został w ten sposób odsunięty od dostępu do systemu AI, AIP wykonał wszystkie niezbędne czynności konserwacyjne i serwisowe w trakcie badania, jak również w czasie jego zamknięcia.

Populacją docelową były osoby bezobjawowe, w wieku 22 lat i starsze, u których rozpoznano cukrzycę i u których wcześniej nie rozpoznano DR. Rozpoznanie cukrzycy zdefiniowano jako spełnienie kryteriów ustalonych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) lub Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ADA); Hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 6,5% na podstawie powtórnych ocen; Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) na podstawie wielokrotnych ocen; Doustny test tolerancji glukozy (OGTT) z dwugodzinnym stężeniem glukozy w osoczu (2-godz. PG) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) przy użyciu równoważnika doustnej dawki 75 g bezwodnej glukozy rozpuszczonej w wodzie; lub objawy hiperglikemii lub przełomu hiperglikemicznego z przypadkowym stężeniem glukozy w osoczu (RPG) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

Aby pomóc zarejestrować wystarczającą liczbę uczestników mtmDR do oceny czułości, w połowie badania zastosowano strategię stopniowego wzbogacania, jak wskazano we wcześniej określonym protokole, w celu rekrutacji wystarczającej liczby uczestników mtmDR. Strategia wzbogacania poszukiwała uczestników o wyższym ryzyku z podwyższonym poziomem HbA1c (>9,0%) lub podwyższonym poziomem glukozy w osoczu na czczo; to wzbogacenie zostało niezależnie aktywowane przez statystyka, pozostając zawsze zamaskowanym dla wyjść systemu AI i poziomów choroby ETDRS. Aby uwzględnić wszelkie niezamierzone odchylenia widma w populacji bez/łagodnej, w badaniu wstępnie zdefiniowano parametr wyniku specyficzności, aby skorygować wszelkie potencjalne odchylenia widma wynikające z tej strategii wzbogacania jako równorzędne.

We wszystkich ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej biorących udział w badaniu zidentyfikowano co najmniej jednego stażystę operatora wewnętrznego do wykonania protokołu systemu AI. Po zainstalowaniu sprzętu przez Sponsora na miejscu, ale przed rekrutacją jakiegokolwiek uczestnika, stażyści na operatorów systemu AI musieli zaświadczyć, że nie wykonywali wcześniej obrazowania oka. Ponadto, przed rozpoczęciem rekrutacji na studia w każdym ośrodku, stażyści operatorów systemów AI przeszli jednorazowy ustandaryzowany 4-godzinny program szkoleniowy. Zostali przeszkoleni, jak pozyskiwać obrazy, jak poprawić jakość obrazu, jeśli system sztucznej inteligencji dawał niewystarczającą jakość, oraz jak umieszczać obrazy do analizy w systemie sztucznej inteligencji. Żaden z operatorów systemu AI nie został przeszkolony w czasie trwania badania. CRO niezależnie zidentyfikowało fotografów-ekspertów z certyfikatem FPRC w lokalizacjach geograficznych w pobliżu każdej lokalizacji, a przed sfotografowaniem dowolnego uczestnika wymagana była udokumentowana certyfikacja 4W-D FPRC. CRO niezależnie przeprowadził wizyty inicjujące ośrodek w każdym ośrodku, aby upewnić się, że każdy ośrodek spełnia wszystkie wymagania dobrej praktyki klinicznej przed rozpoczęciem rejestracji.

Protokół badania. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział zarówno w protokole systemu AI, jak i protokole obrazowania FPRC, przy użyciu dwóch różnych kamer:

Protokół systemu AI składał się z następujących kroków:

1. Operator wykonuje zdjęcia za pomocą kamery siatkówkowej bez rozszerzenia źrenic (NW400, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) zgodnie ze standardowym protokołem obrazowania z jednym dyskiem i jednym obrazem 45° wyśrodkowanym w dołku;
2. Operator przesyła obrazy do systemu sztucznej inteligencji w celu zautomatyzowanej oceny jakości obrazu i zgodności z protokołem;
3. Jeśli system AI generuje niewystarczającą jakość, kroki 1-2 są powtarzane do momentu uzyskania wystarczającej jakości lub do wykonania 3 prób. Jeśli system sztucznej inteligencji nadal wskazuje, że obrazy są niewystarczającej jakości, źrenice uczestnika są rozszerzane kroplami do oczu z 1,0% tropikamidem (dostarczanymi przez Sponsora w każdym miejscu), aż średnica źrenicy osiągnie co najmniej 5 mm w każdym oku lub upłynie 30 minut , a kroki 1-2 są powtarzane do uzyskania wystarczającej jakości lub wykonania 3 prób. Jeśli system AI nadal generuje obrazy o niewystarczającej jakości, dane wyjściowe systemu AI o niewystarczającej jakości są automatycznie przekazywane do CRO za pośrednictwem bezpiecznego transferu danych;
4. Ilekroć system AI wskazuje wystarczającą jakość, dane wyjściowe poziomu choroby systemu AI (wykryto mtmDR lub nie wykryto mtmDR) są automatycznie przekazywane do CRO za pośrednictwem bezpiecznego transferu danych; ostateczne wyjście systemu AI dostarczone do CRO po wykryciu tego protokołu mtmDR, nie wykryto mtmDR lub jakość jest niewystarczająca

Następnie przeprowadzono protokół obrazowania FPRC, który składał się z następujących kroków, wszystkie wykonane przez certyfikowanego fotografa FPRC:

1. Jeśli uczestnik nie ma już rozwarcia, podaje się rozszerzające krople do oczu z 1,0% tropikamidem;
2. Cyfrowa szerokokątna stereoskopowa fotografia dna oka jest wykonywana przy użyciu aparatu zdolnego do fotografowania w szerokim polu (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) zgodnie z protokołem stereo FPRC 4W-D, przez certyfikowanego fotografa FPRC;
3. Zdjęcie odcinka przedniego w celu oceny zmętnienia mediów jest wykonywane zgodnie z badaniem chorób oczu związanych z wiekiem przez certyfikowanego fotografa FPRC;
4. Badanie OCT plamki jest wykonywane przy użyciu standardowego systemu OCT zdolnego do wykonania skanu kostki zawierającego co najmniej 121 skanów B (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) zgodnie z protokołem FPRC OCT, przez certyfikowanego fotografa FPRC.

Fotografowie z certyfikatem FPRC byli przez cały czas zamaskowani przed wyjściami systemu AI.

Standardy referencyjne. Protokół oceny FPRC obejmował określenie poziomów skali nasilenia ETDRS (SS) dla zdjęć dna oka i standaryzowaną ocenę OCT w następujący sposób: obrazy 4W-D zostały odczytane przez trzech doświadczonych i zweryfikowanych czytelników w FPRC zgodnie z dobrze ugruntowaną ETDRS SS, stosując paradygmat głosowania większościowego. Obrazy OCT plamki żółtej zostały ocenione pod kątem obecności DME zaangażowanego w centrum przez doświadczonych czytelników w FPRC zgodnie z paradygmatem klasyfikacji DRCR. Dla każdego uczestnika poziomy ETDRS zostały zmapowane do mtmDR+ (poziom ETDRS 35 lub wyższy i/lub obecny DME) lub mtmDR- (poziom ETDRS 10-20 i brak DME), przy czym najgorsze z dwojga oczu odpowiadało wynikom system AI na poziomie uczestnika.16 Aby zmierzyć czułość dla przypadków wymagających natychmiastowej obserwacji, zwanych DR zagrażającymi widzeniem, zdefiniowaliśmy vtDR + jako poziom ETDRS 53 lub wyższy i/lub obecność DME, patrz tabela uzupełniająca 2, aby zapoznać się z mapowaniem poziomów ETDRS i DME na dychotomiczne mtmDR- i mtmDR + i vtDR+. Ponieważ DME można zidentyfikować zarówno na podstawie pogrubienia siatkówki na stereoskopowych zdjęciach dna oka, jak i na podstawie pogrubienia siatkówki na OCT, osobno przeanalizowaliśmy oba. Klinicznie istotne DME (CSDME) oparte na stereoskopowym dnie oka identyfikowano, jeśli występowało zgrubienie siatkówki lub przylegające twarde wysięki < 600 μm od środka dołka lub strefa pogrubienia siatkówki > 1 obszar dysku, której część jest mniejsza niż 1 średnica dysku od centrum dołka, zgodnie z FPRC, w każdym oku. DME z udziałem centrum OCT zostało zidentyfikowane, jeśli uczestnik miał grubość centralnego podpola (koło 1,0 mm wyśrodkowane na dołku) o grubości> 300 μm zgodnie z FPRC, w dowolnym oku. 20 W związku z tym dalej określamy definicję mtmDR, gdzie odpowiedni:

dno mtmDR+ jest zdefiniowane jako

• Poziom ETDRS ≥ 35 (określony na podstawie zdjęć dna oka) i/lub
• CSDME (określone na podstawie zdjęć dna oka)

a multimodalny mtmDR+ definiuje się jako:

• Poziom ETDRS ≥ 35 (określony na podstawie zdjęć dna oka) i/lub
• CSDME (określone na podstawie fotografii dna oka) i/lub
• DME zaangażowane w centrum (określone na podstawie OCT).

i podobnie dla vtDR+. Czytniki FPRC były przez cały czas zamaskowane do wyjść systemu AI, zamaskowane do odczytu zdjęcia dna oka podczas oceny obrazów OCT i zamaskowane do odczytów OCT podczas oceny zdjęć dna oka.