Um estudo multicêntrico para avaliar o desempenho de um dispositivo automatizado para a detecção de retinopatia diabética

De janeiro de 2017 a julho de 2017, 900 participantes foram inscritos prospectivamente neste estudo observacional em 10 locais de prática de cuidados primários nos Estados Unidos. O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional de cada local e todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito. O estudo, que foi financiado pela IDx LLC, foi projetado pelos autores com informações da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA sobre os endpoints, testes estatísticos e design do estudo. A Emmes Corp, uma organização de pesquisa contratada (CRO), forneceu gerenciamento geral do projeto, incluindo gerenciamento de dados e monitoramento independente e serviços de auditoria para todos os sites. A CCR, Inc., um Algorithm Integrity Provider (AIP), foi contratada para bloquear o sistema de IA, manter quaisquer resultados intermediários e finais e imagens sob custódia e interditar o acesso a eles pelo Patrocinador, desde antes do início do estudo até bloqueio de dados final. Como o Patrocinador foi impedido de acessar o sistema de IA, o AIP realizou todas as atividades necessárias de manutenção e reparo durante o estudo, bem como durante o encerramento.

A população-alvo eram pessoas assintomáticas, com idade igual ou superior a 22 anos, diagnosticadas com diabetes e sem diagnóstico prévio de RD. O diagnóstico de diabetes foi definido como o preenchimento dos critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) ou pela American Diabetes Association (ADA); Hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 6,5% com base em avaliações repetidas; Glicose plasmática em jejum (FPG) ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) com base em avaliações repetidas; Teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com glicose plasmática de duas horas (PG de 2 horas) ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) usando o equivalente a uma dose oral de 75 g de glicose anidra dissolvida em água; ou sintomas de hiperglicemia ou crise hiperglicêmica com glicose plasmática aleatória (RPG) ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).

Para ajudar a inscrever um número suficiente de participantes mtmDR para a avaliação da sensibilidade, uma estratégia de enriquecimento passo a passo, conforme indicado no protocolo pré-especificado, foi utilizada no meio do estudo para recrutar um número suficiente de participantes mtmDR. A estratégia de enriquecimento buscou participantes de maior risco com níveis elevados de HbA1c (>9,0%) ou glicemia de jejum elevada; esse enriquecimento foi ativado independentemente pelo estatístico, permanecendo sempre mascarado para as saídas do sistema AI e os níveis de doença ETDRS. Para contabilizar qualquer viés de espectro não intencional na população não/leve, o estudo pré-definiu um parâmetro de resultado de especificidade para corrigir qualquer viés de espectro potencial resultante dessa estratégia de enriquecimento como coprimário.

Todos os locais de atendimento primário no estudo identificaram um ou mais estagiários internos para executar o protocolo do sistema de IA. Após a instalação do equipamento pelo Patrocinador no local, mas antes de qualquer participante ser recrutado, os estagiários do operador do sistema de IA deveriam atestar que não haviam realizado imagens oculares anteriormente. Além disso, antes do início do recrutamento do estudo em cada local, os estagiários do operador do sistema de IA foram submetidos a um programa de treinamento padronizado de 4 horas. Eles foram treinados em como adquirir imagens, como melhorar a qualidade da imagem se o sistema de IA der uma saída de qualidade insuficiente e como colocar imagens para análise no sistema de IA. Nenhum treinamento adicional foi fornecido a nenhum dos operadores do sistema de IA durante o estudo. Independentemente, os fotógrafos especialistas certificados pelo FPRC foram identificados em localizações geográficas próximas a cada local pelo CRO, e a certificação 4W-D FPRC documentada foi exigida antes de qualquer participante ser fotografado. O CRO concluiu independentemente as visitas de iniciação em cada local para garantir que cada local atendesse a todos os requisitos de boas práticas clínicas antes do início da inscrição.

Protocolo de estudo. Todos os participantes deram consentimento informado por escrito para participar do protocolo do sistema AI, bem como do protocolo de imagem FPRC, usando duas câmeras diferentes:

O protocolo do sistema AI consistiu nas seguintes etapas:

1. O operador tira imagens com uma câmera retiniana não midriática (NW400, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) de acordo com um protocolo de imagem padronizado com um disco e uma imagem de 45° centrada na fóvea por olho;
2. O operador envia imagens ao sistema de IA para avaliação automatizada da qualidade da imagem e adesão ao protocolo;
3. Se o sistema de IA produzir qualidade insuficiente, as etapas 1-2 serão repetidas até que a qualidade seja suficiente ou sejam feitas 3 tentativas. Se o sistema AI ainda indicar que as imagens são de qualidade insuficiente, as pupilas do participante são dilatadas com colírio de tropicamida 1,0% (fornecido pelo Patrocinador em cada local), até que o diâmetro da pupila seja de pelo menos 5 mm em cada olho ou 30 minutos se passaram , e as etapas 1-2 são repetidas até que a qualidade de saída seja suficiente ou sejam feitas 3 tentativas. Se o sistema AI ainda mostrar que as imagens são de qualidade insuficiente, a saída do sistema AI de qualidade insuficiente é fornecida automaticamente ao CRO por meio de transferência segura de dados;
4. Sempre que o sistema AI indica qualidade suficiente, a saída do nível de doença do sistema AI (mtmDR detectado ou mtmDR não detectado) é automaticamente fornecido ao CRO por meio de transferência segura de dados; a saída final do sistema AI fornecida ao CRO após este protocolo ter sido detectado mtmDR, mtmDR não detectado ou qualidade insuficiente

O protocolo de imagem FPRC foi então conduzido e consistiu nas seguintes etapas, todas realizadas por um fotógrafo certificado FPRC:

1. Se o participante ainda não estiver dilatado, são administrados colírios dilatadores de tropicamida 1,0%;
2. A fotografia estereoscópica digital de campo amplo é realizada, usando uma câmera capaz de fotografia de campo amplo, (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) de acordo com o protocolo estéreo FPRC 4W-D, por um fotógrafo certificado FPRC;
3. A fotografia do segmento anterior para avaliação da opacidade da mídia é realizada de acordo com o Age Related Eye Disease Study, por um fotógrafo certificado FPRC;
4. A OCT da mácula é realizada usando um sistema OCT padrão capaz de produzir uma varredura de cubo contendo pelo menos 121 varreduras B (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) de acordo com o protocolo FPRC OCT, por um fotógrafo certificado FPRC.

Os fotógrafos certificados FPRC foram mascarados para as saídas do sistema AI em todos os momentos.

Padrões de referência. O protocolo de classificação do FPRC consistiu na determinação dos níveis da Escala de Gravidade ETDRS (SS) para fotografias de fundo de olho e classificação OCT padronizada, da seguinte forma: as imagens 4W-D foram lidas por três leitores experientes e validados no FPRC de acordo com o bem estabelecido ETDRS SS, usando um paradigma de votação majoritária. As imagens OCT maculares foram avaliadas quanto à presença de EMD com envolvimento central por leitores experientes no FPRC de acordo com o paradigma de classificação DRCR. Para cada participante, os níveis de ETDRS foram mapeados para mtmDR+ (ETDRS nível 35 ou superior e/ou DME presente) ou mtmDR- (ETDRS nível 10-20 e DME ausente), considerando o pior dos dois olhos para corresponder aos resultados de o sistema de IA no nível do participante.16 Para medir a sensibilidade para os casos que requerem acompanhamento imediato, chamados de DR com risco de visão, definimos vtDR + como ETDRS nível 53 ou superior e/ou DME presente. Consulte a Tabela Suplementar 2 para o mapeamento dos níveis de ETDRS e DME para mtmDR- e mtmDR dicotômicos +e vtDR+. Como o EMD pode ser identificado com base no espessamento da retina em fotografias estereoscópicas de fundo de olho, bem como com base no espessamento da retina na OCT, analisamos ambos separadamente. EMD clinicamente significativo baseado em fundo estereoscópico (CSDME) foi identificado se houvesse espessamento retiniano ou exsudatos duros adjacentes < 600 μm do centro da fóvea, ou uma zona de espessamento retiniano > 1 área de disco, parte da qual tem menos de 1 diâmetro de disco de o centro foveal, de acordo com o FPRC, em qualquer olho. O EMD com envolvimento central baseado em OCT foi identificado se um participante tivesse espessura de subcampo central (um círculo de 1,0 mm centrado na fóvea) >300 μm de acordo com o FPRC, em qualquer olho.20 Assim, especificamos ainda mais a definição de mtmDR, onde relevante:

fundo mtmDR+ é definido como

• Nível ETDRS ≥ 35 (determinado a partir de fotografias de fundo de olho) e/ou
• CSDME (determinado a partir de fotografias do fundo)

e mtmDR+ multimodal é definido como:

• Nível ETDRS ≥ 35 (determinado a partir de fotografias de fundo) e / ou
• CSDME (determinado a partir de fotografias de fundo) e / ou
• EMD com envolvimento central (determinado a partir de OCT).

e da mesma forma para vtDR + . Os leitores FPRC foram mascarados para as saídas do sistema AI em todos os momentos, mascarados para a leitura da fotografia do fundo ao avaliar as imagens OCT e mascarados para as leituras OCT ao avaliar as fotografias do fundo.