Monikeskustutkimus diabeettisen retinopatian havaitsemiseen tarkoitetun automatisoidun laitteen suorituskyvyn arvioimiseksi

Tammikuusta 2017 heinäkuuhun 2017 tähän havainnointitutkimukseen osallistui 900 osallistujaa 10 perusterveydenhuollon toimipisteessä kaikkialla Yhdysvalloissa. Instituution arviointilautakunta hyväksyi tutkimuksen jokaiselle sivustolle, ja kaikki osallistujat antoivat kirjallisen suostumuksen. Tutkimuksen, jonka rahoitti IDx LLC, suunnittelivat tekijät Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) panoksella päätepisteistä, tilastollisista testauksista ja tutkimuksen suunnittelusta. Emmes Corp, sopimustutkimusorganisaatio (CRO), tarjosi kokonaisvaltaisen projektinhallinnan, mukaan lukien tiedonhallinnan sekä riippumattomat seuranta- ja auditointipalvelut kaikille kohteille. CCR, Inc., Algorithm Integrity Provider (AIP), solmittiin AI-järjestelmän lukitsemisesta, mahdollisten väli- ja lopullisten tulosten ja kuvien säilyttämisestä sulkutilissä ja sponsorin pääsyn estoon näille ennen tutkimuksen alkamista lopullinen tietojen lukitus. Koska Sponsori oli siten estetty pääsystä tekoälyjärjestelmään, AIP suoritti kaikki tarvittavat huolto- ja huoltotoimet tutkimuksen aikana sekä koko sulkemisen ajan.

Kohdeväestö oli 22-vuotiaat ja sitä vanhemmat oireettomat henkilöt, joilla oli diagnosoitu diabetes ja joilla ei ollut aiemmin diagnosoitu DR. Diabetesdiagnoosi määriteltiin täyttävän joko Maailman terveysjärjestön (WHO) tai American Diabetes Associationin (ADA) asettamat kriteerit; Hemoglobiini A1c (HbA1c) ≥ 6,5 % toistuvien arvioiden perusteella; Plasman paastoglukoosi (FPG) ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) toistuvien arvioiden perusteella; Suun kautta otettava glukoositoleranssitesti (OGTT) kahden tunnin plasmaglukoosilla (2 tunnin PG) ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) käyttäen veteen liuotettua oraalista 75 g:n vedetöntä glukoosiannosta; tai hyperglykemian tai hyperglykeemisen kriisin oireita, kun plasman satunnainen glukoosi (RPG) on ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).

Riittävän määrän mtmDR-osallistujia rekisteröinnin helpottamiseksi herkkyyden arviointia varten käytettiin ennalta määritellyssä protokollassa mainittua vaiheittaista rikastamisstrategiaa tutkimuksen puolivälissä riittävän määrän mtmDR-osallistujien värväämiseksi. Rikastusstrategiassa etsittiin suuremman riskin osallistujia, joilla oli kohonnut HbA1c (>9,0 %) tai kohonnut paastoplasman glukoosipitoisuus; tilastotieteilijä aktivoi tämän rikastuksen itsenäisesti, samalla kun se pysyi aina peitettynä AI-järjestelmän lähdöille ja ETDRS-tautitasolle. Mahdollisen tahattoman spektripoikkeaman huomioon ottamiseksi ei-lievässä populaatiossa tutkimuksessa määriteltiin ennalta spesifisyystulosparametri, joka korjaa mahdollisen tästä rikastusstrategiasta johtuvan spektrin poikkeaman.

Kaikki tutkimuksen perusterveydenhuollon toimipaikat tunnistivat yhden tai useamman sisäisen operaattoriharjoittelijan suorittamaan tekoälyjärjestelmän protokollan. Kun sponsori oli asentanut laitteet paikalle, mutta ennen kuin yksikään osallistuja rekrytoitiin, tekoälyjärjestelmän operaattoriharjoittelijoiden oli todistettava, etteivät he olleet aiemmin suorittaneet silmäkuvausta. Lisäksi ennen opintojen rekrytoinnin alkamista kussakin paikassa tekoälyjärjestelmän operaattoriharjoittelijat kävivät kertaluonteisen standardoidun 4 tunnin koulutusohjelman. Heitä koulutettiin kuvien hankkimiseen, kuvanlaadun parantamiseen, jos tekoälyjärjestelmä ei antanut riittävän laadukasta tulosta, sekä kuvien asettamista analysoitavaksi tekoälyjärjestelmään. Kenellekään tekoälyjärjestelmän operaattorille ei annettu lisäkoulutusta tutkimuksen aikana. Riippumatta, CRO tunnisti FPRC-sertifioidut asiantuntijavalokuvaajat maantieteellisistä paikoista jokaisen kohteen lähellä, ja dokumentoitu 4W-D FPRC -sertifikaatti vaadittiin ennen kuin yksikään osallistuja kuvattiin. CRO suoritti itsenäisesti aloituskäyntejä kussakin toimipaikassa varmistaakseen, että jokainen paikka täyttää kaikki hyvän kliinisen käytännön vaatimukset ennen ilmoittautumisen aloittamista.

Tutkimusprotokolla. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistua sekä AI-järjestelmäprotokollaan että FPRC-kuvausprotokollaan kahdella eri kameralla:

AI-järjestelmäprotokolla koostui seuraavista vaiheista:

1. Käyttäjä ottaa kuvia ei-mydriaattisella verkkokalvokameralla (NW400, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) standardoidun kuvantamisprotokollan mukaisesti yhdellä levyllä ja yhdellä fovea-keskitetyllä 45°-kuvalla silmää kohti;
2. Operaattori lähettää kuvat tekoälyjärjestelmään automaattista kuvanlaadun ja protokollan noudattamisen arviointia varten;
3. Jos tekoälyjärjestelmä tuottaa riittämättömän laadun, vaiheet 1-2 toistetaan, kunnes tulos on riittävä tai 3 yritystä on tehty. Jos tekoälyjärjestelmä edelleen osoittaa, että kuvat eivät ole riittävän laadukkaita, osallistujan pupilleja laajennetaan tropikamidi 1,0 % -silmätipoilla (joka tarjoaa sponsorin jokaisessa kohdassa), kunnes pupillien halkaisija on vähintään 5 mm kummassakin silmässä tai 30 minuuttia on kulunut. , ja vaiheita 1-2 toistetaan, kunnes tulosteen laatu on riittävä tai 3 yritystä tehtiin. Jos AI-järjestelmä edelleen tulostaa, että kuvat eivät ole riittävän laadukkaita, riittämättömän laadun AI-järjestelmän tulos toimitetaan automaattisesti CRO:lle suojatun tiedonsiirron kautta;
4. Aina kun AI-järjestelmä osoittaa riittävää laatua, AI-järjestelmän sairaustason tulos (joko mtmDR havaittu tai mtmDR ei havaittu) toimitetaan automaattisesti CRO:lle suojatun tiedonsiirron kautta; lopullinen AI-järjestelmän lähtö CRO:lle tämän protokollan jälkeen, kun mtmDR havaittiin, mtmDR:tä ei havaittu tai laatu riittämätön

Sitten suoritettiin FPRC-kuvausprotokolla, joka koostui seuraavista vaiheista, jotka kaikki suoritti FPRC-sertifioitu valokuvaaja:

1. Jos osallistuja ei ole jo laajentunut, hänelle annetaan laajentavia silmätippoja tropikamidia 1,0 %;
2. Digitaalinen laajakenttästereoskooppinen silmänpohjakuvaus suoritetaan FPRC-sertifioidun valokuvaajan avulla laajakuvaukseen kykenevällä kameralla (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) FPRC 4W-D -stereoprotokollan mukaisesti;
3. Anterior-kuvaus median peittävyyden arviointia varten suoritetaan ikään liittyvän silmätautitutkimuksen mukaisesti, FPRC:n sertifioidun valokuvaajan toimesta;
4. Makulan OCT suoritetaan käyttämällä standardia OCT-järjestelmää, joka pystyy tuottamaan kuutiokuvauksen, joka sisältää vähintään 121 B-skannausta (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) FPRC OCT -protokollan mukaisesti FPRC-sertifioidun valokuvaajan toimesta.

FPRC-sertifioidut valokuvaajat olivat aina naamioituneet AI-järjestelmän ulostuloihin.

Viitestandardit. FPRC-luokitusprotokolla koostui ETDRS-vakavuusasteikon (SS) tasojen määrittämisestä silmänpohjakuville ja standardoidusta OCT-luokittelusta seuraavasti: 4W-D-kuvat luki kolme kokenutta ja validoitua lukijaa FPRC:ssä vakiintuneen ETDRS SS:n mukaisesti, enemmistöäänestyksen paradigmaa käyttäen. Kokeneet lukijat FPRC:ssä arvioivat silmänpohjan OCT-kuvia keskuksen osallisen DME:n esiintymisen suhteen DRCR-luokitusparadigman mukaisesti. Jokaisen osallistujan ETDRS-tasot kartoitettiin mtmDR+:ksi (ETDRS-taso 35 tai korkeampi ja/tai DME läsnä) tai mtmDR- (ETDRS-taso 10-20 ja DME puuttuu), ottaen kahdesta silmästä huonoin vastaamaan AI-järjestelmä osallistujatasolla.16 Herkkyyden mittaamiseksi välitöntä seurantaa vaativille tapauksille, joita kutsutaan näköä uhkaavaksi DR:ksi, määritimme vtDR +:n ETDRS-tasoksi 53 tai korkeammaksi ja/tai DME:ksi. Katso lisätaulukko 2 kartoituksesta ETDRS- ja DME-tasoista dikotomisisiin mtmDR- ja mtmDR-tasoihin. +ja vtDR+. Koska DME voidaan tunnistaa sekä verkkokalvon paksuuntumisen perusteella stereoskooppisista silmänpohjakuvista että verkkokalvon paksuuntumisesta OCT:ssä, analysoimme molemmat erikseen. Stereoskooppinen silmänpohjaan perustuva kliinisesti merkitsevä DME (CSDME) tunnistettiin, jos verkkokalvon paksuuntumista tai vierekkäisiä kovia eritteitä oli alle 600 μm foveaalin keskustasta tai verkkokalvon paksuuntumisvyöhyke > 1 levyalue, josta osa on alle 1 levyn halkaisijaa. foveaalikeskus FPRC:n mukaan missä tahansa silmässä. OCT-pohjainen keskustaan ​​liittyvä DME tunnistettiin, jos osallistujalla oli keskiosakentän (1,0 mm:n ympyrä fovean keskellä) paksuus, joka oli FPRC:n mukaan > 300 μm missä tahansa silmässä.20 Tämän mukaisesti tarkennamme edelleen mtmDR:n määritelmää, jossa relevantti:

fundus mtmDR+ määritellään seuraavasti

• ETDRS-taso ≥ 35 (määritetty silmänpohjakuvista) ja/tai
• CSDME (määritetty silmänpohjakuvista)

ja multimodaalinen mtmDR+ määritellään seuraavasti:

• ETDRS-taso ≥ 35 (määritetty silmänpohjakuvista) ja/tai
• CSDME (määritetty silmänpohjakuvista) ja/tai
• keskuksen mukana oleva DME (määritetty MMA:sta).

ja vastaavasti vtDR+:lle. FPRC-lukijat peitettiin tekoälyjärjestelmän lähtöihin koko ajan, naamioituivat silmänpohjan valokuvalukemiin arvioitaessa OCT-kuvia ja maskattiin OCT-lukemiin arvioitaessa silmänpohjakuvia.