Многоцентровое исследование по оценке эффективности автоматизированного устройства для выявления диабетической ретинопатии

С января 2017 г. по июль 2017 г. 900 участников были проспективно включены в это обсервационное исследование в 10 центрах первичной медико-санитарной помощи по всей территории Соединенных Штатов. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом для каждого центра, и все участники дали письменное информированное согласие. Исследование, финансируемое IDx LLC, было разработано авторами при участии Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в отношении конечных точек, статистического тестирования и дизайна исследования. Emmes Corp, контрактная исследовательская организация (CRO), обеспечила общее управление проектом, включая управление данными и услуги независимого мониторинга и аудита для всех площадок. CCR, Inc., поставщик целостности алгоритмов (AIP), заключила контракт на блокировку системы ИИ, хранение любых промежуточных и окончательных результатов и изображений на условном депонировании и запрет доступа к ним со стороны спонсора с момента начала исследования до окончательная блокировка данных. Поскольку таким образом Спонсору был запрещен доступ к системе ИИ, AIP выполнял все необходимые действия по техническому обслуживанию и ремонту во время исследования, а также во время его закрытия.

Целевой группой были бессимптомные лица в возрасте 22 лет и старше, у которых был диагностирован диабет и ранее не диагностировалась ДР. Диагноз диабета определялся как соответствие критериям, установленным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) или Американской диабетической ассоциацией (АДА); Гемоглобин A1c (HbA1c) ≥ 6,5% на основании повторных оценок; Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≥ 126 мг/дл (7,0 ммоль/л) на основании повторных оценок; Пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) с двухчасовым уровнем глюкозы в плазме (2-часовой PG) ≥ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) с использованием эквивалента пероральной дозы 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде; или симптомы гипергликемии или гипергликемический криз со случайным уровнем глюкозы в плазме (РПГ) ≥ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).

Чтобы помочь зарегистрировать достаточное количество участников mtmDR для оценки чувствительности, в середине исследования была использована стратегия поэтапного обогащения, как указано в заранее определенном протоколе, для набора достаточного количества участников mtmDR. Стратегия обогащения искала участников с более высоким риском с повышенным уровнем HbA1c (> 9,0%) или повышенным уровнем глюкозы в плазме натощак; это обогащение было независимо активировано статистиком, но всегда оставалось замаскированным для выходных данных системы ИИ и уровней заболеваемости ETDRS. Чтобы учесть любое непреднамеренное смещение спектра в популяции с нулевым/легким течением, в исследовании был предварительно определен параметр исхода специфичности, чтобы скорректировать любое потенциальное смещение спектра, возникающее в результате этой стратегии обогащения как ко-первичной.

Во всех учреждениях первичной медико-санитарной помощи, участвовавших в исследовании, был определен один или несколько штатных стажеров-операторов для выполнения протокола системы ИИ. После установки Спонсором оборудования на объекте, но до того, как какой-либо участник был набран, стажеры-операторы системы ИИ должны были подтвердить, что они ранее не выполняли визуализацию глаз. Кроме того, перед началом набора участников исследования на каждой площадке стажеры-операторы системы ИИ прошли единовременную стандартизированную 4-часовую программу обучения. Они были обучены тому, как получать изображения, как улучшать качество изображения, если система ИИ выдает недостаточно качественный результат, и как помещать изображения для анализа в систему ИИ. Никакого дополнительного обучения ни одному из операторов системы искусственного интеллекта на время исследования не проводилось. Независимо от этого CRO определил сертифицированных фотографов-экспертов FPRC в географических точках, близких к каждому участку, и перед фотографированием любого участника требовалась документированная сертификация 4W-D FPRC. CRO самостоятельно завершил вводные визиты в каждое учреждение, чтобы убедиться, что каждое учреждение соответствует всем требованиям надлежащей клинической практики до начала регистрации.

Протокол исследования. Все участники дали письменное информированное согласие на участие как в протоколе системы ИИ, так и в протоколе визуализации FPRC с использованием двух разных камер:

Протокол системы ИИ состоял из следующих шагов:

1. Оператор делает изображения с помощью немидриатической камеры сетчатки (NW400, Topcon Medical Systems, Окленд, штат Нью-Джерси) в соответствии со стандартизированным протоколом визуализации с одним диском и одним изображением под углом 45° в центре фовеа на каждый глаз;
2. Оператор отправляет изображения в систему искусственного интеллекта для автоматической оценки качества изображения и соблюдения протокола;
3. Если система ИИ выдает недостаточное качество, шаги 1-2 повторяются до тех пор, пока не будет выведено достаточное качество или пока не будет сделано 3 попытки. Если система искусственного интеллекта по-прежнему указывает на недостаточное качество изображений, зрачки участника расширяются с помощью глазных капель с тропикамидом 1,0% (предоставляется Спонсором в каждом центре) до тех пор, пока диаметр зрачка не станет не менее 5 мм в каждом глазу или не пройдет 30 минут. , и шаги 1-2 повторяются до тех пор, пока не будет выведено достаточное качество или не будет сделано 3 попытки. Если система ИИ по-прежнему выдает, что изображения недостаточного качества, вывод системы ИИ недостаточного качества автоматически передается CRO посредством защищенной передачи данных;
4. Всякий раз, когда система ИИ указывает на достаточное качество, выходные данные уровня заболевания системы ИИ (обнаружение mtmDR или отсутствие обнаружения mtmDR) автоматически предоставляются CRO посредством защищенной передачи данных; окончательный вывод системы ИИ, предоставленный CRO после того, как этот протокол был обнаружен mtmDR, mtmDR не обнаружен или имеет недостаточное качество

Затем был проведен протокол визуализации FPRC, который состоял из следующих шагов, выполненных фотографом, сертифицированным FPRC:

1. Если участник еще не расширен, вводят расширительные глазные капли тропикамида 1,0%;
2. Цифровая широкопольная стереоскопическая фотография глазного дна выполняется фотографом, сертифицированным FPRC, с помощью камеры, способной делать широкоугольные фотографии (Maestro, Topcon Medical Systems, Oakland, NJ) в соответствии со стереопротоколом FPRC 4W-D;
3. Фотография переднего отрезка глаза для оценки помутнения среды выполняется сертифицированным фотографом FPRC в соответствии с исследованием возрастных заболеваний глаз;
4. ОКТ макулы проводится сертифицированным фотографом FPRC с использованием стандартной системы ОКТ, способной производить кубическое сканирование, содержащее не менее 121 B-сканирования (Maestro, Topcon Medical Systems, Окленд, Нью-Джерси) в соответствии с протоколом ОКТ FPRC.

Сертифицированные фотографы FPRC всегда были замаскированы под выходы системы ИИ.

Справочные стандарты. Протокол оценки FPRC состоял из определения уровней шкалы серьезности ETDRS (SS) для фотографий глазного дна и стандартизированной оценки OCT следующим образом: изображения 4W-D были прочитаны тремя опытными и проверенными читателями в FPRC в соответствии с хорошо зарекомендовавшей себя ETDRS SS, использование мажоритарной парадигмы голосования. Макулярные ОКТ-изображения оценивались на предмет наличия ДМО с вовлечением центра опытными специалистами в FPRC в соответствии с парадигмой классификации DRCR. Для каждого участника уровни ETDRS были сопоставлены с mtmDR+ (уровень ETDRS 35 или выше и/или наличие DME) или mtmDR- (уровень ETDRS 10-20 и отсутствие DME), при этом наихудший из двух глаз соответствовал результатам теста. система ИИ на уровне участников.16 Чтобы измерить чувствительность для случаев, требующих немедленного наблюдения, называемых угрожающей зрению ДР, мы определили vtDR+ как уровень ETDRS 53 или выше и/или наличие DME. См. дополнительную таблицу 2 для сопоставления уровней ETDRS и DME с дихотомическими mtmDR- и mtmDR + и vtDR+. Поскольку ДМО может быть идентифицирован как на основании утолщения сетчатки на стереоскопических фотографиях глазного дна, так и на основании утолщения сетчатки на ОКТ, мы отдельно проанализировали оба. Клинически значимый ДМО на основе стереоскопического зрения (КСДМЭ) определяли при наличии либо утолщения сетчатки, либо прилегающих твердых экссудатов на расстоянии < 600 мкм от фовеального центра, либо зоны утолщения сетчатки > 1 площади диска, часть которой меньше 1 диаметра диска от фовеальный центр, по данным FPRC, в любом глазу. ДМО с вовлечением центра на основе ОКТ определяли, если у участника толщина центрального подполя (круг диаметром 1,0 мм с центром в центральной ямке) составляла> 300 мкм в соответствии с FPRC в любом глазу. Соответственно, мы дополнительно уточняем определение мтмДР, где соответствующий:

mtmDR+ глазного дна определяется как

• Уровень ETDRS ≥ 35 (определяется по фотографиям глазного дна) и/или
• CSDME (определяется по фотографиям глазного дна)

а мультимодальный mtmDR+ определяется как:

• уровень ETDRS ≥ 35 (определяется по фотографиям глазного дна) и/или
• CSDME (определяется по фотографиям глазного дна) и/или
• ДМО с вовлечением центра (определяется по ОКТ).

и аналогично для vtDR+. Считыватели FPRC всегда маскировались для выходных данных системы ИИ, маскировались для чтения фотографии глазного дна при оценке изображений ОКТ и маскировались для показаний ОКТ при оценке фотографий глазного дна.