饮食酮症：脂肪酸激活 AMPK 能量回路调节全局甲基化

营养表观遗传学表示基因-饮食相互作用，并强调细胞能量状态在衰老和与年龄相关的疾病（如癌症、心血管疾病 (CVD)、糖尿病和神经退行性变）中的调节作用。 营养素是表观遗传修饰剂；大量和微量营养素调节区分表型和基因型的 DNA 组蛋白修饰剂的位置和分布。 细胞能量状态 (AMP/ATP) 通过 SAM（S-腺苷甲硫氨酸）甲基转移酶和 SAH（S-腺苷同型半胱氨酸）甲基转移酶抑制剂指数调节 DNA 甲基化的调节机制。 全血组胺和同型半胱氨酸水平提供了有关甲基化状态的更多信息。 高胰岛素血症和细胞胰岛素抵抗失调营养感应通路；永久的美联储状态信号加剧了全身代谢不灵活。 胰岛素的慢性升高和葡萄糖输送的长期损伤与 mTOR 过度激活和 AMPK 激酶通路抑制导致的表观遗传表达的深刻变化有关。 已知膳食酮症通过 >AMP/ATP 比率增加细胞还原潜力来控制适应性线粒体核能的可用性。 AMPK 激活使 rRNA 合成从进食状态生长/储存转向能量产生/释放，这在禁食状态下很常见。 研究表明，诱导和控制饮食生酮（一种禁食模拟）可以转录修饰基因表达，从而减轻代谢疾病。

该研究将探讨早期记忆丧失 (SMC & MCI) 和代谢综合征的合并症是否是持续细胞胰岛素抵抗导致的外周和脑代谢低下的症状。 研究人员将试图证明，由于系统性高胰岛素血症，线粒体核串扰会失调能量感应激酶 mTOR/AMPK，从而改变细胞内/细胞外营养信号通路。 AMPK 的抑制与慢性进食状态信号相结合，使 rRNA 合成从营养可用性转向 ATP 消耗过程。 增加蛋白质、脂质和胆固醇的生物合成，同时抑制脂肪氧化、能量辅助因子（NAD+、SAHH）和程序性细胞凋亡，导致甲基化向全局基因激活的表观遗传漂移，同时区域特异性沉默关键调节/长寿基因，SIRTs（ sirtuins）、FOX03 和 Nrf2。 这种全球能量转移的标志是 SAM/SAH 甲基化指数的抑制和全血组胺和/或同型半胱氨酸的相关跳跃。 该研究探讨了上述营养感应途径的转变是否通过激活 PDK（丙酮酸脱氢酶激酶）将能量分流到胞质、底物水平磷酸化来调节代谢不灵活。 胰岛素抵抗能量过剩 (<AMP/ATP) 促进低细胞还原电位，从而触发线粒体核串扰，通过 PDC（丙酮酸脱氢酶复合物）抑制氧化 ATP，厌氧糖酵解和氧化线粒体呼吸之间的调节通道。 该研究将试图表明，诱导和控制的饮食酮症会启动自发/有利的能量释放 (>AMP/ATP)，激活 AMPK 电路，从而抑制蛋白质、胆固醇和脂质的合成/储存。 因此，细胞能量从低还原电位 (ATP/NADH) 到高还原电位 (AMP/NAD+) 的转变减弱了甲基化漂移，生物合成显着减少证明了这一点：空腹脂质谱（TRI.、VLDL、LDL、HDL）、LP -IR 评分（颗粒浓度/大小）、HgA1c、空腹胰岛素、HOMA-IR 和通过改进的甲基化指数 (>SAM/SAH) 测量的 DNA 表观遗传修饰与全血组胺和/或同型半胱氨酸的相关减少。 脑葡萄糖代谢的由此产生的变化和 SMC/MCI 的相关改善将通过有效的临床认知测量来评估：蒙特利尔认知评估 (MoCA)、修订版简要视觉记忆测试 (BVMT-R) 和 Rey 听觉语言学习任务 (RAVLT) ) 在基线和第 2/4/6/8/10/12 周给药。

研究问题：选择性记忆障碍 (SMC)、轻度认知障碍 (MCI) 和合并代谢综合征是否是外周/脑胰岛素抵抗的症状，并导致甲基化的表观遗传漂移从能量产生转向合成代谢合成/储存，由代谢引发和维持僵化、有氧糖酵解和 PDK 抑制氧化磷酸化？