Пищевой кетоз: жирные кислоты активируют энергетические цепи AMPK, модулируя глобальное метилирование

Эпигенетика питания определяет взаимодействие генов и диеты и подчеркивает регулирующую роль клеточного энергетического статуса в старении и связанных с возрастом заболеваниях, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), диабет и нейродегенерация. Питательные вещества являются эпигенетическими модификаторами; макро- и микроэлементы регулируют размещение и распределение модификаторов гистонов ДНК, отличающих фенотип от генотипа. Статус клеточной энергии (АМФ/АТФ) модулирует механизм регуляции метилирования ДНК посредством SAM (S-аденозилметионин) метилтрансферазы и индекса ингибитора SAH (S-аденозилгомоцистеин) метилтрансферазы. Уровни гистамина и гомоцистеина в цельной крови предоставляют дополнительную информацию о статусе метилирования. Гиперинсулинемия и клеточная резистентность к инсулину нарушают регуляцию путей восприятия питательных веществ; постоянная передача сигналов состояния сытости усугубляет системную метаболическую негибкость. Хроническое повышение уровня инсулина с длительным нарушением доставки глюкозы связано с глубокими изменениями эпигенетической экспрессии вследствие гиперактивации mTOR и ингибирования путей киназы AMPK. Известно, что диетический кетоз регулирует доступность адаптивной митоядерной энергии за счет увеличения клеточного редукционного потенциала за счет отношения >АМФ/АТФ. Активация AMPK адаптирует синтез рРНК от роста/накопления в состоянии сытости к производству/высвобождению энергии, характерному для состояний натощак. Исследования показывают, что индуцированный и контролируемый диетический кетогенез, миметик голодания, транскрипционно изменяет экспрессию генов, тем самым ослабляя метаболические заболевания.

В исследовании будет изучено, являются ли потеря памяти на ранней стадии (SMC & MCI) и коморбидность метаболического синдрома симптомами периферического и церебрального гипометаболизма, возникающего в результате устойчивой клеточной резистентности к инсулину. Исследователи попытаются показать, что вследствие системной гиперинсулинемии митоядерные перекрестные помехи нарушают регуляцию киназ, чувствительных к энергии, mTOR/AMPK, тем самым изменяя внутри/внеклеточные сигнальные пути питательных веществ. Подавление AMPK в сочетании с хронической передачей сигналов в состоянии сытости адаптирует синтез рРНК от доступности питательных веществ к процессам потребления АТФ. Повышенный биосинтез белков, липидов и холестерина с одновременным ингибированием окисления жиров, кофакторов энергии (NAD+, SAHH) и запрограммированного апоптоза приводит к эпигенетическому дрейфу метилирования в сторону глобальной активации генов с локальным подавлением ключевых регуляторных генов/генов долголетия, SIRT. сиртуины), FOX03 и Nrf2. Этот глобальный сдвиг в энергии отмечен подавлением индекса метилирования SAM/SAH и коррелятивными скачками уровня гистамина и/или гомоцистеина в цельной крови. В исследовании выясняется, модулирует ли вышеупомянутый сдвиг в путях восприятия питательных веществ метаболическую негибкость посредством энергетических шунтов в сторону цитозольного фосфорилирования на уровне субстрата посредством активации PDK (киназы пируватдегидрогеназы). Инсулинрезистентный избыток энергии (<AMP/ATP) способствует низкому клеточному редукционному потенциалу, который запускает перекрестные митоно-ядерные помехи, ингибирующие окислительный АТФ через PDC (комплекс пируватдегидрогеназы), регулирующие ворота между анаэробным гликолизом и окислительным митохондриальным дыханием. В исследовании будет предпринята попытка показать, что индуцированный и контролируемый диетический кетоз инициирует спонтанное / благоприятное высвобождение энергии (> AMP / АТФ), активируя схему AMPK, тем самым подавляя синтез / хранение белка, холестерина и липидов. Таким образом, сдвиг клеточной энергии от низкого восстановительного потенциала (АТФ/НАДН) к высокому восстановительному потенциалу (АМФ/НАД+) ослабляет дрейф метилирования, о чем свидетельствует заметное снижение биосинтеза: -оценка IR (концентрация/размер частиц), HgA1c, инсулин натощак, HOMA-IR и эпигенетическая модификация ДНК, измеряемая улучшенным индексом метилирования (>SAM/SAH) с коррелирующим снижением уровня гистамина и/или гомоцистеина в цельной крови. Полученное в результате изменение церебрального метаболизма глюкозы и соответствующее улучшение SMC/MCI будут оцениваться с помощью достоверных клинических показателей когнитивных функций: Монреальского когнитивного теста (MoCA), пересмотренного краткого теста зрительной памяти (BVMT-R) и задания слухового вербального обучения Рея (RAVLT). ) вводили на исходном уровне и через 2/4/6/8/10/12 недель.

Вопрос исследования: Являются ли избирательные жалобы на память (SMC), легкие когнитивные нарушения (MCI) и коморбидный метаболический синдром симптомами периферической/церебральной резистентности к инсулину с результирующим эпигенетическим дрейфом метилирования от производства энергии к анаболическому синтезу/хранению, инициированному и поддерживаемому метаболическими процессами? негибкость, аэробный гликолиз и ингибирование PDK окислительного фосфорилирования?