Kostketose: Fedtsyrer aktiverer AMPK energikredsløb, der modulerer global methylering

Ernæringsmæssig epigenetik betegner gen-diæt-interaktioner og fremhæver den modulerende rolle af cellulær energistatus i aldring og aldersrelaterede sygdomme som cancer, hjerte-kar-sygdomme (CVD), diabetes og neurodegeneration. Næringsstoffer er epigenetiske modifikatorer; makro- og mikronæringsstoffer regulerer placeringen og fordelingen af ​​DNA-histonmodifikatorer, der adskiller fænotype fra genotype. Cellulær energistatus (AMP/ATP) modulerer den regulatoriske mekanik af DNA-methylering via SAM (S-adenosylmethionin) methyltransferase og SAH (S-adenosyl homocystein) methyltransferase inhibitor indekset. Histamin- og homocysteinniveauer i fuldblod giver yderligere information om status for methylering. Hyperinsulinemi og cellulær insulinresistens dysregulerer sansningsveje for næringsstoffer; evig føde-state signalering forværrer systemisk metabolisk infleksibilitet. Kroniske stigninger i insulin med langvarige svækkelse af glukoselevering er forbundet med dybtgående ændringer i epigenetisk ekspression som følge af hyperaktivering af mTOR og hæmning af AMPK-kinaseveje. Kostketose er kendt for at styre adaptiv mitonukleær energitilgængelighed ved at øge cellulært reduktionspotentiale via >AMP/ATP-forhold. AMPK-aktivering tilpasser rRNA-syntese væk fra fed-state-vækst/-opbevaring mod energiproduktion/-frigivelse, almindeligt for fastende tilstande. Forskning tyder på, at induceret og kontrolleret diætketogenese, et fastende mimetikum, transkriptionelt modificerer genekspression og derved svække metaboliske sygdomme.

Undersøgelsen vil undersøge, om hukommelsestab i tidlige stadier (SMC & MCI) og komorbiditet af metabolisk syndrom er symptomatisk for perifer og cerebral hypometabolisme som følge af vedvarende cellulær insulinresistens. Forskerne vil forsøge at vise, at som følge af systemisk hyperinsulinemi, dysregulerer mitonukleær krydstale de energisensende kinaser, mTOR/AMPK, og modificerer derved de intra/ekstracellulære næringsstofsignalveje. Undertrykkelsen af ​​AMPK, kombineret med kronisk fed-state-signalering, tilpasser rRNA-syntese væk fra tilgængelighed af næringsstoffer mod ATP-forbrugende processer. Øget biosyntese af proteiner, lipider og kolesterol med samtidig hæmning af fedtoxidation, energikofaktorer (NAD+, SAHH) og programmeret apoptose resulterer i den epigenetiske drift af methylering mod global genaktivering med regionsspecifik dæmpning af centrale regulatoriske/levetidsgener, SIRT'er ( sirtuins), FOX03 og Nrf2. Dette globale energiskift er præget af undertrykkelse af SAM/SAH-methyleringsindekset og korrelative spring i fuldblods histamin og/eller homocystein. Undersøgelsen undersøger, om det førnævnte skift i næringsstofsansningsveje modulerer metabolisk infleksibilitet via energishunts mod cytosolisk phosphorylering på substratniveau via aktivering af PDK (pyruvatdehydrogenasekinase). Et insulinresistent energioverskud (<AMP/ATP) fremmer lavt cellulært reduktionspotentiale, som udløser mitonukleær krydstale, der hæmmer oxidativ ATP via PDC (pyruvatdehydrogenasekompleks), den regulatoriske gateway mellem anaerob glykolyse og oxidativ mitokondriel respiration. Undersøgelsen vil forsøge at vise, at induceret og kontrolleret diætketose initierer den spontane/gunstige frigivelse af energi (>AMP/ATP), der aktiverer AMPK-kredsløbet og derved hæmmer syntesen/lagringen af ​​protein, kolesterol og lipider. Et skift i cellulær energi fra lavt reduktionspotentiale (ATP/NADH) til højt reduktionspotentiale (AMP/NAD+) dæmper således methyleringsdrift, der er påvist ved markante reduktioner i biosyntese: fastende lipidprofil (TRI., VLDL, LDL, HDL), LP -IR score (partikelkoncentration/størrelse), HgA1c, fastende insulin, HOMA-IR og epigenetisk modifikation af DNA målt ved forbedret methyleringsindeks (>SAM/SAH) med korrelerende reduktioner i fuldblods histamin og/eller homocystein. Den resulterende ændring i cerebral glukosemetabolisme og korrelativ forbedring i SMC/MCI vil blive vurderet ved hjælp af valide kliniske mål for kognition: Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Brief Visual Memory Test-Revised (BVMT-R) og Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT) ) administreret ved baseline og uge 2/4/6/8/10/12.

Forskningsspørgsmål: Er selektive hukommelsesbesvær (SMC), mild kognitiv svækkelse (MCI) og komorbidt metabolisk syndrom symptomatisk for perifer/cerebral insulinresistens med en resulterende epigenetisk drift i methylering væk fra energiproduktion mod anabolsk syntese/lagring, initieret og vedligeholdt af metabolisk manglende fleksibilitet, aerob glykolyse og PDK-hæmning af oxidativ fosforylering?