Kostketos: Fettsyror aktiverar AMPK-energikretsar som modulerar global metylering

Näringsepigenetik betecknar gen-diet-interaktioner och belyser den modulerande rollen av cellulär energistatus i åldrande och åldersrelaterade sjukdomar som cancer, hjärt-kärlsjukdom (CVD), diabetes och neurodegeneration. Näringsämnen är epigenetiska modifierare; makro- och mikronäringsämnen reglerar placeringen och distributionen av DNA-histonmodifierare som skiljer fenotyp från genotyp. Cellulär energistatus (AMP/ATP) modulerar den reglerande mekaniken för DNA-metylering via SAM (S-adenosylmetionin) metyltransferas och SAH (S-adenosyl homocystein) metyltransferashämmare index. Histamin- och homocysteinnivåer i helblod ger ytterligare information om metyleringsstatus. Hyperinsulinemi och cellulär insulinresistens dysregulerar näringsavkänningsvägar; evig matad-state-signalering förvärrar systemisk metabolisk inflexibilitet. Kroniska förhöjningar av insulin med långvariga försämringar av glukostillförsel är associerade med djupgående förändringar i epigenetiskt uttryck till följd av hyperaktivering av mTOR och hämning av AMPK-kinasvägar. Kostketos är känt för att styra tillgången på adaptiv mitonukleär energi genom att öka cellulär reduktionspotential via >AMP/ATP-förhållande. AMPK-aktivering anpassar rRNA-syntes bort från tillväxt/lagring i mattillstånd mot energiproduktion/frisättning, vanligt för fasta tillstånd. Forskning tyder på att inducerad och kontrollerad kostketogenes, en fastemimetikum, transkriptionellt modifierar genuttryck och därigenom försvagar metabola sjukdomar.

Studien kommer att undersöka om minnesförlust i tidigt skede (SMC & MCI) och samsjuklighet av metabolt syndrom är symptom på perifer och cerebral hypometabolism till följd av ihållande cellulär insulinresistens. Utredarna kommer att försöka visa att till följd av systemisk hyperinsulinemi, dysregulerar mitonukleär överhörning de energiavkännande kinaserna, mTOR/AMPK, och modifierar därigenom de intra- och extracellulära näringssignalvägarna. Undertryckandet av AMPK, i kombination med kronisk matad-state-signalering, anpassar rRNA-syntes bort från näringstillgänglighet mot ATP-konsumerande processer. Ökad biosyntes av proteiner, lipider och kolesterol med samtidig hämning av fettoxidation, energikofaktorer (NAD+, SAHH) och programmerad apoptos resulterar i den epigenetiska driften av metylering mot global genaktivering med regionspecifik tystnad av viktiga regulatoriska/livslängdsgener, SIRTs ( sirtuins), FOX03 och Nrf2. Detta globala energiskifte kännetecknas av undertryckande av SAM/SAH-metyleringsindex och korrelativa hopp i helblods histamin och/eller homocystein. Studien undersöker huruvida det tidigare nämnda skiftet i näringsavkänningsvägar modulerar metabolisk inflexibilitet via energishunts mot cytosolisk fosforylering på substratnivå via aktivering av PDK (pyruvatdehydrogenaskinas). Ett insulinresistent energiöverskott (<AMP/ATP) främjar låg cellulär reduktionspotential, vilket utlöser mitonukleär överhörning som hämmar oxidativ ATP via PDC (pyruvatdehydrogenaskomplex), den reglerande porten mellan anaerob glykolys och oxidativ mitokondriell andning. Studien kommer att försöka visa att inducerad och kontrollerad kostketos initierar den spontana/gynnsamma frisättningen av energi (>AMP/ATP), vilket aktiverar AMPK-kretsarna och därigenom hämmar syntesen/lagringen av protein, kolesterol och lipider. En förskjutning i cellulär energi från låg reduktionspotential (ATP/NADH) till hög reduktionspotential (AMP/NAD+) dämpar således metyleringsdrift som bevisas av markanta minskningar i biosyntes: fastande lipidprofil (TRI., VLDL, LDL, HDL), LP -IR-poäng (partikelkoncentration/storlek), HgA1c, fasteinsulin, HOMA-IR och epigenetisk modifiering av DNA mätt med förbättrat metyleringsindex (>SAM/SAH) med korrelerande minskningar av histamin och/eller homocystein i helblod. Den resulterande förändringen i cerebral glukosmetabolism och korrelativ förbättring av SMC/MCI kommer att bedömas med giltiga kliniska mått på kognition: Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Brief Visual Memory Test-Revised (BVMT-R) och Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT) ) administreras vid baslinjen och veckorna 2/4/6/8/10/12.

Forskningsfråga: Är selektiva minnesproblem (SMC), milda kognitiva försämringar (MCI) och komorbida metabola syndrom symtomatiska för perifer/cerebral insulinresistens med en resulterande epigenetisk drift i metylering bort från energiproduktion mot anabol syntes/lagring, initierad och upprätthållen av metabolisk inflexibilitet, aerob glykolys och PDK-hämning av oxidativ fosforylering?