Diätetische Ketose: Fettsäuren aktivieren AMPK-Energiekreisläufe, die die globale Methylierung modulieren

Ernährungsepigenetik bezeichnet Gen-Ernährungs-Interaktionen und unterstreicht die modulierende Rolle des zellulären Energiestatus beim Altern und bei altersbedingten Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), Diabetes und Neurodegeneration. Nährstoffe sind epigenetische Modifikatoren; Makro- und Mikronährstoffe regulieren die Platzierung und Verteilung von DNA-Histon-Modifikatoren, die den Phänotyp vom Genotyp unterscheiden. Der zelluläre Energiestatus (AMP/ATP) moduliert die regulatorischen Mechanismen der DNA-Methylierung über den SAM (S-Adenosylmethionin)-Methyltransferase- und den SAH (S-Adenosyl-Homocystein)-Methyltransferase-Inhibitor-Index. Die Histamin- und Homocysteinspiegel im Vollblut liefern zusätzliche Informationen über den Status der Methylierung. Hyperinsulinämie und zelluläre Insulinresistenz beeinträchtigen die Nährstoffwahrnehmungswege; Die ständige Signalisierung des Fed-State verschlimmert die systemische metabolische Inflexibilität. Chronische Erhöhungen des Insulinspiegels mit langjähriger Beeinträchtigung der Glukoseabgabe sind mit tiefgreifenden Veränderungen der epigenetischen Expression infolge einer Hyperaktivierung von mTOR und einer Hemmung der AMPK-Kinase-Signalwege verbunden. Es ist bekannt, dass die diätetische Ketose die adaptive Verfügbarkeit von mitonukleärer Energie steuert, indem sie das zelluläre Reduktionspotenzial über das >AMP/ATP-Verhältnis erhöht. Die AMPK-Aktivierung passt die rRNA-Synthese weg vom Wachstum/Speicherung im Fastenzustand und hin zur Energieproduktion/-freisetzung an, was im Fastenzustand üblich ist. Untersuchungen legen nahe, dass die induzierte und kontrollierte Ketogenese über die Nahrung, ein Fasten-Mimetikum, die Genexpression transkriptionell verändert und dadurch Stoffwechselerkrankungen abschwächt.

In der Studie wird untersucht, ob Gedächtnisverlust im Frühstadium (SMC & MCI) und die Komorbidität des metabolischen Syndroms symptomatisch für einen peripheren und zerebralen Hypometabolismus infolge einer anhaltenden zellulären Insulinresistenz sind. Die Forscher werden versuchen zu zeigen, dass infolge einer systemischen Hyperinsulinämie ein mitonukleares Crosstalk die energieempfindlichen Kinasen mTOR/AMPK fehlreguliert und dadurch die intra-/extrazellulären Nährstoffsignalwege verändert. Die Unterdrückung von AMPK, gepaart mit der Signalübertragung im chronischen Fed-State, passt die rRNA-Synthese weg von der Nährstoffverfügbarkeit hin zu ATP-verbrauchenden Prozessen an. Eine gesteigerte Biosynthese von Proteinen, Lipiden und Cholesterin bei gleichzeitiger Hemmung der Fettoxidation, Energie-Cofaktoren (NAD+, SAHH) und programmierter Apoptose führt zu einer epigenetischen Verschiebung der Methylierung in Richtung globaler Genaktivierung mit regionalspezifischer Stummschaltung wichtiger regulatorischer/Langlebigkeitsgene, SIRTs ( Sirtuine), FOX03 und Nrf2. Diese globale Energieverschiebung ist durch die Unterdrückung des SAM/SAH-Methylierungsindex und entsprechende Sprünge im Vollblut-Histamin und/oder Homocystein gekennzeichnet. Die Studie untersucht, ob die oben erwähnte Verschiebung der Nährstofferkennungswege die metabolische Inflexibilität über Energie-Shunts in Richtung zytosolischer Phosphorylierung auf Substratebene über die Aktivierung von PDK (Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase) moduliert. Ein insulinresistenter Energieüberschuss (<AMP/ATP) fördert ein niedriges zelluläres Reduktionspotential, was einen mitonukleären Crosstalk auslöst, der oxidatives ATP über PDC (Pyruvatdehydrogenase-Komplex), das regulatorische Tor zwischen anaerober Glykolyse und oxidativer mitochondrialer Atmung, hemmt. Die Studie soll zeigen, dass eine induzierte und kontrollierte diätetische Ketose die spontane/günstige Freisetzung von Energie (>AMP/ATP) auslöst, die AMPK-Schaltkreise aktiviert und dadurch die Synthese/Speicherung von Protein, Cholesterin und Lipiden hemmt. Somit schwächt eine Verschiebung der zellulären Energie von niedrigem Reduktionspotential (ATP/NADH) zu hohem Reduktionspotential (AMP/NAD+) die Methylierungsdrift ab, was sich in deutlichen Reduktionen der Biosynthese zeigt: Nüchtern-Lipidprofil (TRI, VLDL, LDL, HDL), LP -IR-Score (Partikelkonzentration/-größe), HgA1c, Nüchterninsulin, HOMA-IR und epigenetische Modifikation der DNA, gemessen durch verbesserten Methylierungsindex (>SAM/SAH) mit korrelierender Reduzierung von Histamin und/oder Homocystein im Vollblut. Die daraus resultierende Veränderung des zerebralen Glukosestoffwechsels und die korrelative Verbesserung des SMC/MCI werden anhand gültiger klinischer Kognitionsmessungen bewertet: Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Brief Visual Memory Test-Revised (BVMT-R) und Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT). ) zu Studienbeginn und in den Wochen 2/4/6/8/10/12 verabreicht.

Forschungsfrage: Sind selektive Gedächtnisbeschwerden (SMC), leichte kognitive Beeinträchtigungen (MCI) und das komorbide metabolische Syndrom symptomatisch für eine periphere/zerebrale Insulinresistenz mit einer daraus resultierenden epigenetischen Verschiebung der Methylierung weg von der Energieproduktion hin zur anabolen Synthese/Speicherung, die durch den Stoffwechsel initiiert und aufrechterhalten wird? Inflexibilität, aerobe Glykolyse und PDK-Hemmung der oxidativen Phosphorylierung?