Dietní ketóza: Mastné kyseliny aktivují energetické okruhy AMPK modulující globální methylaci

Nutriční epigenetika označuje interakce genu a stravy a zdůrazňuje modulační roli stavu buněčné energie při stárnutí a nemocech souvisejících s věkem, jako je rakovina, kardiovaskulární onemocnění (CVD), diabetes a neurodegenerace. Živiny jsou epigenetické modifikátory; makro a mikroživiny regulují umístění a distribuci modifikátorů histonů DNA odlišujících fenotyp od genotypu. Stav buněčné energie (AMP/ATP) moduluje regulační mechaniku methylace DNA prostřednictvím SAM (S-adenosylmethionin) methyltransferázy a indexu inhibitoru metyltransferázy SAH (S-adenosyl homocystein). Hladiny histaminu a homocysteinu v plné krvi poskytují další informace o stavu metylace. Hyperinzulinémie a buněčná inzulínová rezistence dysregulují dráhy snímání živin; věčná signalizace nasyceného stavu zhoršuje systémovou metabolickou nepružnost. Chronické zvýšení inzulinu s dlouhodobým poškozením dodávky glukózy je spojeno s hlubokými změnami v epigenetické expresi v důsledku hyperaktivace mTOR a inhibice drah AMPK kinázy. Je známo, že dietní ketóza řídí adaptivní mitonukleární dostupnost energie zvýšením potenciálu buněčné redukce prostřednictvím > AMP/ATP poměru. Aktivace AMPK přizpůsobuje syntézu rRNA od růstu/skladování v nasyceném stavu směrem k produkci/uvolňování energie, což je běžné pro stavy nalačno. Výzkum naznačuje, že indukovaná a kontrolovaná dietní ketogeneze, mimetikum nalačno, transkripčně modifikuje genovou expresi, čímž zmírňuje metabolická onemocnění.

Studie prozkoumá, zda ztráta paměti v raném stádiu (SMC & MCI) a komorbidita metabolického syndromu jsou symptomy periferního a cerebrálního hypometabolismu, který je výsledkem trvalé buněčné inzulínové rezistence. Výzkumníci se pokusí ukázat, že v důsledku systémové hyperinzulinémie mitonukleární přeslechy dysregulují kinázy citlivé na energii, mTOR/AMPK, čímž modifikují intra/extracelulární nutriční signální dráhy. Potlačení AMPK ve spojení s chronickou signalizací v nasyceném stavu přizpůsobuje syntézu rRNA mimo dostupnost živin směrem k procesům spotřebovávajícím ATP. Zvýšená biosyntéza proteinů, lipidů a cholesterolu se současnou inhibicí oxidace tuků, energetických kofaktorů (NAD+, SAHH) a programovanou apoptózou vede k epigenetickému posunu metylace směrem ke globální aktivaci genů s regionálně specifickým umlčením klíčových regulačních genů/genů dlouhověkosti, SIRT ( sirtuiny), FOX03 a Nrf2. Tento globální posun v energii je poznamenán potlačením metylačního indexu SAM/SAH a korelativními skoky v histaminu a/nebo homocysteinu v plné krvi. Studie zkoumá, zda výše uvedený posun v drahách snímání živin moduluje metabolickou neflexibilitu prostřednictvím energetických posunů směrem k cytosolové fosforylaci na úrovni substrátu prostřednictvím aktivace PDK (pyruvátdehydrogenáza kináza). Přebytek energie rezistentní na inzulín (<AMP/ATP) podporuje nízký potenciál buněčné redukce, který spouští mitonukleární přeslechy inhibující oxidativní ATP prostřednictvím PDC (komplex pyruvátdehydrogenázy), regulační brány mezi anaerobní glykolýzou a oxidativní mitochondriální respirací. Studie se pokusí ukázat, že indukovaná a kontrolovaná dietní ketóza iniciuje spontánní/příznivé uvolňování energie (>AMP/ATP), aktivuje obvod AMPK a tím inhibuje syntézu/ukládání proteinů, cholesterolu a lipidů. Posun buněčné energie z nízkého redukčního potenciálu (ATP/NADH) k vysokému redukčnímu potenciálu (AMP/NAD+) tedy zmírňuje methylační drift, o čemž svědčí výrazné snížení biosyntézy: lipidový profil nalačno (TRI., VLDL, LDL, HDL), LP -IR skóre (koncentrace/velikost částic), HgA1c, inzulín nalačno, HOMA-IR a epigenetická modifikace DNA měřená zlepšeným metylačním indexem (>SAM/SAH) s korelujícím snížením histaminu a/nebo homocysteinu v plné krvi. Výsledná změna cerebrálního metabolismu glukózy a korelativní zlepšení SMC/MCI budou hodnoceny platnými klinickými měřítky kognice: Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Brief Visual Memory Test-Revised (BVMT-R) a Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT). ) podávané na začátku a v týdnech 2/4/6/8/10/12.

Výzkumná otázka: Jsou selektivní potíže s pamětí (SMC), mírné kognitivní poruchy (MCI) a komorbidní metabolický syndrom symptomy periferní/cerebrální inzulínové rezistence s následným epigenetickým posunem metylace od produkce energie směrem k anabolické syntéze/ukládání, iniciované a udržované metabolickým nepružnost, aerobní glykolýza a PDK inhibice oxidativní fosforylace?