Chetosi alimentare: gli acidi grassi attivano i circuiti energetici AMPK modulando la metilazione globale

L'epigenetica nutrizionale denota le interazioni gene-dieta ed evidenzia il ruolo modulatorio dello stato energetico cellulare nell'invecchiamento e nelle malattie legate all'età come il cancro, le malattie cardiovascolari (CVD), il diabete e la neurodegenerazione. I nutrienti sono modificatori epigenetici; macro e micronutrienti regolano il posizionamento e la distribuzione dei modificatori istonici del DNA distinguendo il fenotipo dal genotipo. Lo stato energetico cellulare (AMP/ATP) modula i meccanismi regolatori della metilazione del DNA tramite la metiltransferasi SAM (S-adenosilmetionina) e l'indice dell'inibitore della metiltransferasi SAH (S-adenosil-omocisteina). I livelli di istamina e omocisteina nel sangue intero forniscono ulteriori informazioni sullo stato della metilazione. L'iperinsulinemia e la resistenza cellulare all'insulina disregolano le vie di rilevamento dei nutrienti; la segnalazione perpetua dello stato di alimentazione esacerba l'inflessibilità metabolica sistemica. Gli aumenti cronici dell'insulina con compromissioni di lunga data nella consegna del glucosio sono associati a profondi cambiamenti nell'espressione epigenetica conseguenti all'iperattivazione di mTOR e all'inibizione delle vie della chinasi AMPK. È noto che la chetosi alimentare regola la disponibilità di energia mitonucleare adattativa aumentando il potenziale di riduzione cellulare tramite il rapporto > AMP/ATP. L'attivazione di AMPK adatta la sintesi dell'rRNA lontano dalla crescita/immagazzinamento dello stato di alimentazione verso la produzione/rilascio di energia, comune agli stati di digiuno. La ricerca suggerisce che la chetogenesi alimentare indotta e controllata, un mimetico del digiuno, modifica trascrizionalmente l'espressione genica attenuando così le malattie metaboliche.

Lo studio esplorerà se la perdita di memoria in fase iniziale (SMC e MCI) e la comorbilità della sindrome metabolica sono sintomatiche di ipometabolismo periferico e cerebrale risultante da insulino-resistenza cellulare sostenuta. I ricercatori cercheranno di dimostrare che, a seguito dell'iperinsulinemia sistemica, il crosstalk mitonucleare disregola le chinasi di rilevamento dell'energia, mTOR/AMPK, modificando così le vie di segnalazione dei nutrienti intra/extracellulari. La soppressione dell'AMPK, unita alla segnalazione cronica dello stato di alimentazione, adatta la sintesi dell'rRNA dalla disponibilità di nutrienti verso i processi di consumo di ATP. L'aumento della biosintesi di proteine, lipidi e colesterolo con l'inibizione simultanea dell'ossidazione dei grassi, dei cofattori energetici (NAD+, SAHH) e dell'apoptosi programmata determina la deriva epigenetica della metilazione verso l'attivazione genica globale con silenziamento specifico per regione dei geni chiave della regolazione/longevità, SIRT ( sirtuine), FOX03 e Nrf2. Questo cambiamento globale di energia è segnato dalla soppressione dell'indice di metilazione SAM/SAH e salti correlati nell'istamina nel sangue intero e/o nell'omocisteina. Lo studio esplora se il suddetto cambiamento nei percorsi di rilevamento dei nutrienti modula l'inflessibilità metabolica tramite shunt energetici verso la fosforilazione citosolica a livello di substrato tramite l'attivazione del PDK (piruvato deidrogenasi chinasi). Un surplus di energia resistente all'insulina (<AMP/ATP) favorisce un basso potenziale di riduzione cellulare, che innesca il crosstalk mitonucleare che inibisce l'ATP ossidativo tramite PDC (complesso della piruvato deidrogenasi), la porta regolatrice tra la glicolisi anaerobica e la respirazione ossidativa mitocondriale. Lo studio tenterà di dimostrare che la chetosi alimentare indotta e controllata avvia il rilascio spontaneo/favorevole di energia (>AMP/ATP), attivando il circuito AMPK e quindi inibendo la sintesi/immagazzinamento di proteine, colesterolo e lipidi. Pertanto, uno spostamento dell'energia cellulare da un basso potenziale di riduzione (ATP/NADH) a un elevato potenziale di riduzione (AMP/NAD+) attenua la deriva della metilazione evidenziata da marcate riduzioni della biosintesi: profilo lipidico a digiuno (TRI., VLDL, LDL, HDL), LP Punteggio IR (concentrazione/dimensione delle particelle), HgA1c, insulina a digiuno, HOMA-IR e modificazione epigenetica del DNA misurata mediante indice di metilazione migliorato (>SAM/SAH) con riduzioni correlate dell'istamina nel sangue intero e/o dell'omocisteina. Il cambiamento risultante nel metabolismo del glucosio cerebrale e il miglioramento correlato in SMC/MCI saranno valutati mediante misure cliniche valide di cognizione: Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Brief Visual Memory Test-Revised (BVMT-R) e Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT ) somministrato al basale e alle settimane 2/4/6/8/10/12.

Domanda di ricerca: I disturbi della memoria selettiva (SMC), i disturbi cognitivi lievi (MCI) e la sindrome metabolica concomitante sono sintomatici di insulino-resistenza periferica/cerebrale con una deriva epigenetica risultante nella metilazione dalla produzione di energia verso la sintesi/immagazzinamento anabolico, avviata e sostenuta dal metabolismo inflessibilità, glicolisi aerobica e inibizione PDK della fosforilazione ossidativa?