MD2、胱抑素 C 和 DNA 甲基化标签作为 POCD 的血清生物标志物。 (BM-POCD)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是手术患者常见的并发症,表现为记忆力、注意力和计算能力下降等。 在不同手术类型中，心脏手术患者POCD发生率最高，出院当天POCD患病率高达53%，26%的患者术后3个月仍存在认知功能障碍。 POCD可增加患者住院天数，增加医疗资源和社会保障资源消耗，严重影响患者术后生活质量，甚至增加术后一年死亡率。 POCD 的预测和诊断尚无明确的血清标志物。 目前应用的诊断是手术前后的一系列神经心理电池测试。 它既费时又不适用于病情严重的患者。 本试验的目的是筛选出POCD血清标志物作为POCD预测、POCD早期诊断和疗效评估的有效指标。

目前，POCD的发病机制尚不明确。 衰老、全身麻醉、心脏手术、术前认知障碍和心血管疾病是POCD的高危因素。 目前，术前术后神经心理行为评估是诊断POCD的唯一方法，但费时、占用资源，也有学习效果。 然而，关于可以预测 POCD 风险或用于 POCD 早期诊断的血清标志物的研究仍处于非常初级的阶段。 研究发现POCD患者血浆炎症因子：白细胞介素(IL)-1β、IL-8和肿瘤坏死因子-α水平升高[1-2]。 此外，在小胶质细胞中，S100β介导的炎症反应可调节晚期糖基化终产物受体（RAGE）信号通路[3]，并上调促炎因子的表达[4]，因此S100β的表达可能与POCD的发生有关。 然而，IL-1、IL-8 和 TNF-α 等炎症相关因子缺乏神经学或疾病特异性。 S100B，以前被认为对神经损伤有诊断作用，在小样本相关性研究中尚未得到证实[5]。 因此，收集可靠有力的临床研究数据，探索血清生物标志物对POCD的早期预测和诊断具有重要的临床意义。

研究人员此前发现，较高的内源性胱抑素 C 水平是对抗缺血性脑损伤的重要保护机制。 血清胱抑素 C 升高，伴有脑内胱抑素 C 水平升高，可抑制溶酶体损伤，促进自噬 [6] 并诱导脑缺血耐受。 髓样分化蛋白(MD-2)是一种分泌型蛋白，由160个氨基酸组成，参与TLR4信号通路，介导炎症反应[7]。 使用 POCD 动物模型的研究者还发现，手术后 MD2 表达显着增加。

此外，甲基化是蛋白质和核酸的重要修饰方式，调节基因的表达，与阿尔茨海默病等多种疾病密切相关。 研究表明COASY和SPINT1[17]、NCAPH2/LMF2[18]启动子区DNA甲基化对阿尔茨海默病和轻度认知障碍具有诊断价值。 因此，我们推测中枢神经系统 DNA 甲基化标志物的变化可能对心脏手术后 POCD 具有早期诊断价值。 因此，心脏手术后患者血清中中枢神经系统甲基化标记的检测将为中枢神经系统损伤的临床检测提供新的研究方向。

我们之前的临床试验（NCT 02084030）表明，CTNNA2 基因上的 6 个 SNP 突变（SNP 引用在 rs6739405、rs12467815、rs12472215、rs11126727、rs11126731、rs993607）改变了接受 CPB 的老年患者发生 POCD 的风险。 由于该基因作为钙粘蛋白粘附受体和细胞骨架之间的连接子，调节神经系统中的细胞间粘附和分化，它还在发育过程中调节突触和小脑和海马层压的形态可塑性，我们的目的是验证患者是否具有与之前试验中使用的 MMSE 相比，使用更综合的神经心理学测试电池测试，这些突变中的任何一个都比没有或更少这些突变的患者更容易受到 POCD 的影响。

总之，研究者认为血清中枢神经系统（CNS）特异性甲基化标志物、MD2水平和CystatinC水平可能对POCD具有预测和诊断价值。 本试验旨在评价 200 例 CPB 下心脏手术患者的 POCD，检测其围手术期血清 MD2、CystatinC、中枢神经系统 DNA 甲基化标志物，探讨其在 POCD 预测和诊断中的作用。