MD2, Cystatin C og DNA-metyleringsmerker som serumbiomarkører for POCD. (BM-POCD)

Postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) er en vanlig komplikasjon hos kirurgiske pasienter, som manifesteres ved redusert hukommelse, oppmerksomhet og beregningsevner etc. Blant ulike typer operasjoner er forekomsten av POCD hos hjertekirurgiske pasienter høyest, prevalensen av POCD på utskrivningsdagen var så høy som 53 %, og 26 % av pasientene viste fortsatt kognitiv dysfunksjon tre måneder etter operasjonen. POCD kan øke pasientenes innleggelsesdager, øke forbruket av medisinske ressurser og trygderessurser, alvorlig påvirke pasientenes postoperative livskvalitet, og til og med øke dødeligheten ett år etter operasjonen. Det er ingen sikker serummarkør for prediksjon og diagnose av POCD. Diagnosen som nå brukes er en serie nevropsykologiske batteritester både før og etter operasjonen. det er både tidkrevende og uanvendelig for pasienter under alvorlige forhold. Formålet med denne studien er å screene ut POCD-serummarkører som effektive indikatorer for POCD-prediksjon, tidlig diagnose av POCD og vurdering for terapeutisk effekt.

For tiden er patogenesen til POCD ikke klar. Aldring, generell anestesi, hjertekirurgi, preoperativ kognitiv svikt og hjerte- og karsykdommer er høyrisikofaktorer for POCD. For tiden er preoperative og postoperative nevropsykologiske atferdsvurderinger den eneste måten å diagnostisere POCD på, men det er tidkrevende, ressurskrevende og har også læringseffekt. Imidlertid er studier på serummarkører som kan forutsi risikoen for POCD eller for tidlig diagnose av POCD fortsatt på et svært foreløpig stadium. Studie har funnet at plasmainflammatoriske faktorer: interleukin (IL)-1β, IL-8 og tumornekrosefaktor-α-nivå økte hos POCD-pasienter [1-2]. I tillegg, i mikrogliaceller, modulerte inflammatorisk reaksjon mediert av S100β reseptoren for avanserte glykeringssluttprodukter (RAGE) signalveien [3], og øker pro-inflammatoriske faktoruttrykk [4], så S100β-ekspresjon kan være relatert til POCD-forekomst. Imidlertid mangler inflammatorisk relaterte faktorer som IL-1, IL-8 og TNF-α nevrologisk eller sykdomsspesifisitet. S100B, tidligere antatt å ha diagnostiske effekter av nerveskade, har ikke blitt bekreftet i korrelasjonsstudier med små utvalg [5]. Derfor er det av stor klinisk betydning å samle pålitelige og kraftige kliniske forskningsdata for å utforske serumbiomarkører for tidlig prediksjon og diagnose av POCD.

Etterforskerne har tidligere funnet at høyere endogent CystatinC-nivå er en viktig beskyttelsesmekanisme mot iskemisk hjerneskade. Forhøyet cystatin C i serum, ledsaget av forhøyet cystatin C-nivå i hjernen, kan hemme lysosomskader, fremme autofagi [6] og indusere iskemisk toleranse i hjernen. Myeloid differensieringsprotein (MD-2) er et utskilt protein, sammensatt av 160 aminosyrer og deltar i TLR4 signalvei, mediert inflammatorisk respons [7]. Etterforskeren som brukte en dyremodell av POCD fant også at MD2-ekspresjonen er betydelig økt etter operasjonen.

I tillegg er metyleringen en viktig modifikasjonsmåte for proteiner og nukleinsyrer, den regulerer ekspresjonen av gener og er nært knyttet til mange sykdommer som Alzheimers. Studier har vist at COASY og SPINT1[17], NCAPH2/LMF2[18] promoterregion DNA-metylering har diagnostisk verdi for Alzheimers sykdom og mild kognitiv svikt. Derfor spekulerer vi i at endringer i DNA-metyleringsmarkørene i sentralnervesystemet kan være av tidlig diagnostisk verdi for POCD etter hjertekirurgi. Derfor vil påvisning av sentralnervesystemets metyleringsmerke i serumet til pasienter etter hjertekirurgi gi en ny forskningsretning for klinisk påvisning av sentralnervesystemskade.

Vår forrige kliniske studie (NCT 02084030) indikerer at 6 SNP-mutasjoner på CTNNA2-genet (SNPs siterer ved rs6739405、rs12467815、rs12472215、rs11126727、rs11126727、3CDerg) har endret risiko for CTNNA26727、3CDer under 196r. Siden dette genet fungerer som en linker mellom cadherin-adhesjonsreseptorer og cytoskjelettet for å regulere celle-celleadhesjon og differensiering i nervesystemet, regulerer det også morfologisk plastisitet av synapser og cerebellar og hippocampus laminering under utvikling, tar vi sikte på å verifisere om pasienter som har noen av disse mutasjonene er mer utsatt for POCD enn pasienter som ikke har noen, eller færre av disse mutasjonene, ved å bruke en mer integrert nevropsykologisk testbatteri sammenlignet med MMSE brukt i forrige studie.

Avslutningsvis mener etterforskerne at serum-spesifikke metyleringsmarkører, MD2-nivå og CystatinC-nivå kan ha prediktiv og diagnostisk verdi for POCD. Denne studien skal evaluere POCD hos 200 pasienter med hjertekirurgi under CPB, teste deres perioperative serum MD2, CystatinC og DNA-metyleringsmarkører fra sentralnervesystemet, og utforske deres rolle i prediksjon og diagnose av POCD.