MD2, Cystatin C und DNA-Methylierungs-Tags als Serum-Biomarker für POCD. (BM-POCD)

Die postoperative kognitive Dysfunktion (POCD) ist eine häufige Komplikation bei chirurgischen Patienten, die sich durch verminderte Gedächtnis-, Aufmerksamkeits- und Rechenfähigkeiten etc. manifestiert. Unter den verschiedenen Arten von Operationen ist die Inzidenz von POCD bei herzchirurgischen Patienten am höchsten, die Prävalenz von POCD am Tag der Entlassung lag bei 53 %, und 26 % der Patienten zeigten drei Monate nach der Operation noch kognitive Dysfunktionen. POCD kann die Krankenhausaufenthaltstage der Patienten erhöhen, den Verbrauch medizinischer Ressourcen und Ressourcen der Sozialversicherung erhöhen, die postoperative Lebensqualität der Patienten ernsthaft beeinträchtigen und sogar die Sterblichkeitsrate ein Jahr nach der Operation erhöhen. Es gibt keinen eindeutigen Serummarker für die Vorhersage und Diagnose von POCD. Die derzeit angewandte Diagnose sind eine Reihe von neuropsychologischen Batterietests sowohl vor als auch nach der Operation. Es ist sowohl zeitaufwändig als auch für Patienten mit schweren Erkrankungen nicht anwendbar. Der Zweck dieser Studie ist das Screening von POCD-Serummarkern als wirksame Indikatoren für die POCD-Vorhersage, die Frühdiagnose von POCD und die Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit.

Derzeit ist die Pathogenese der POCD nicht geklärt. Alter, Vollnarkose, Herzchirurgie, präoperative kognitive Beeinträchtigung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind hohe Risikofaktoren für POCD. Derzeit ist die präoperative und postoperative neuropsychologische Verhaltensdiagnostik die einzige Möglichkeit, POCD zu diagnostizieren, aber sie ist zeitaufwändig, ressourcenintensiv und hat auch einen Lerneffekt. Studien zu Serummarkern zur Vorhersage des POCD-Risikos oder zur Früherkennung von POCD befinden sich jedoch noch in einem sehr frühen Stadium. Eine Studie hat ergeben, dass Plasma-Entzündungsfaktoren: Interleukin (IL)-1β, IL-8 und Tumornekrosefaktor-α bei POCD-Patienten erhöht sind [1-2]. Darüber hinaus modulierte die durch S100β vermittelte Entzündungsreaktion in Mikrogliazellen den Signalweg des Rezeptors für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (RAGE) [3] und erhöhte die Expression des proinflammatorischen Faktors [4], sodass die S100β-Expression mit dem Auftreten von POCD zusammenhängen könnte. Entzündungsbezogenen Faktoren wie IL-1, IL-8 und TNF-α mangelt es jedoch an neurologischer oder Krankheitsspezifität. S100B, von dem früher angenommen wurde, dass es diagnostische Wirkungen auf Nervenverletzungen hat, wurde in Korrelationsstudien mit kleinen Stichproben nicht bestätigt [5]. Daher ist es von großer klinischer Bedeutung, zuverlässige und aussagekräftige klinische Forschungsdaten zu sammeln, um Serum-Biomarker für die frühzeitige Vorhersage und Diagnose von POCD zu erforschen.

Die Forscher haben zuvor festgestellt, dass ein höherer endogener CystatinC-Spiegel ein wichtiger Schutzmechanismus gegen ischämische Hirnverletzungen ist. Erhöhtes Serum-Cystatin C, begleitet von einer Erhöhung des Cystatin-C-Spiegels im Gehirn, kann Lysosomenschäden hemmen, die Autophagie fördern [6] und eine ischämische Toleranz im Gehirn induzieren. Das myeloide Differenzierungsprotein (MD-2) ist ein sezerniertes Protein, das aus 160 Aminosäuren besteht und am TLR4-Signalweg, der vermittelten Entzündungsreaktion, beteiligt ist [7]. Der Forscher fand an einem Tiermodell von POCD auch heraus, dass die MD2-Expression nach der Operation signifikant erhöht ist.

Darüber hinaus ist die Methylierung ein wichtiger Modifikationsweg von Proteinen und Nukleinsäuren, sie reguliert die Expression von Genen und steht in engem Zusammenhang mit vielen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit. Studien haben gezeigt, dass die DNA-Methylierung der COASY- und SPINT1[17], NCAPH2/LMF2[18]-Promotorregion diagnostischen Wert für die Alzheimer-Krankheit und leichte kognitive Beeinträchtigungen hat. Daher spekulieren wir, dass Veränderungen in den DNA-Methylierungsmarkern des zentralen Nervensystems einen frühen diagnostischen Wert für POCD nach einer Herzoperation haben könnten. Daher wird der Nachweis der Methylierungsmarkierung des Zentralnervensystems im Serum von Patienten nach einer Herzoperation eine neue Forschungsrichtung für den klinischen Nachweis von Verletzungen des Zentralnervensystems aufzeigen.

Unsere vorherige klinische Studie (NCT 02084030) weist darauf hin, dass 6 SNP-Mutationen auf dem CTNNA2-Gen (SNPs zitiert unter rs6739405, rs12467815, rs12472215, rs11126727, rs11126731, rs993607) ein verändertes Risiko für POCD bei älteren Patienten haben, die sich einer CPB unterziehen. Da dieses Gen als Linker zwischen Cadherin-Adhäsionsrezeptoren und dem Zytoskelett fungiert, um die Zell-Zell-Adhäsion und -Differenzierung im Nervensystem zu regulieren, reguliert es auch die morphologische Plastizität von Synapsen und die Laminierung von Kleinhirn und Hippocampus während der Entwicklung. Wir wollen überprüfen, ob dies bei Patienten der Fall ist Jede dieser Mutationen ist anfälliger für POCD als Patienten, die keine oder weniger dieser Mutationen aufweisen, wenn ein stärker integrierter neuropsychologischer Testbatterietest im Vergleich zu MMSE verwendet wird, der in der vorherigen Studie verwendet wurde.

Zusammenfassend glauben die Forscher, dass Serum-ZNS-spezifische Methylierungsmarker, MD2-Spiegel und CystatinC-Spiegel einen prädiktiven und diagnostischen Wert für POCD haben könnten. Diese Studie soll POCD bei 200 Patienten mit Herzchirurgie unter CPB bewerten, ihre perioperativen Serum-MD2-, CystatinC- und DNA-Methylierungsmarker aus dem zentralen Nervensystem testen und ihre Rolle bei der Vorhersage und Diagnose von POCD untersuchen.