MD2, cistatina C y etiquetas de metilación de ADN como biomarcadores séricos para POCD. (BM-POCD)

La disfunción cognitiva posoperatoria (POCD) es una complicación común de los pacientes quirúrgicos, que se manifiesta por una reducción de la memoria, la atención y las capacidades de cálculo, etc. Entre los diferentes tipos de cirugías, la incidencia de POCD en pacientes quirúrgicos cardíacos es la más alta, la prevalencia de POCD en el día del alta fue de hasta el 53 % y el 26 % de los pacientes aún mostraba disfunción cognitiva tres meses después de la cirugía. La POCD puede aumentar los días de hospitalización de los pacientes, aumentar el consumo de recursos médicos y de seguridad social, afectar gravemente la calidad de vida postoperatoria de los pacientes e incluso aumentar la tasa de mortalidad al año de la cirugía. No existe un marcador sérico definitivo para la predicción y el diagnóstico de POCD. El diagnóstico que se aplica actualmente son una serie de pruebas de batería neuropsicológica tanto antes como después de la cirugía. requiere mucho tiempo y es inaplicable a pacientes en condiciones severas. El propósito de este ensayo es descartar los marcadores séricos de POCD como indicadores efectivos para la predicción de POCD, el diagnóstico temprano de POCD y la evaluación de la eficacia terapéutica.

En la actualidad, la patogenia de la POCD no está clara. El envejecimiento, la anestesia general, la cirugía cardíaca, el deterioro cognitivo preoperatorio y las enfermedades cardiovasculares son factores de alto riesgo para la POCD. En la actualidad, las evaluaciones del comportamiento neuropsicológico preoperatorio y posoperatorio son la única forma de diagnosticar la POCD, pero consumen mucho tiempo, ocupan recursos y también tienen un efecto de aprendizaje. Sin embargo, los estudios sobre marcadores séricos que pueden predecir el riesgo de POCD o para el diagnóstico temprano de POCD aún se encuentran en una etapa muy preliminar. Un estudio ha encontrado que los factores inflamatorios plasmáticos: interleucina (IL)-1β, IL-8 y factor de necrosis tumoral-α aumentaron en pacientes con POCD [1-2]. Además, en las células microgliales, la reacción inflamatoria mediada por S100β moduló la vía de señalización del receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) [3] y aumentó las expresiones de factores proinflamatorios [4], por lo que la expresión de S100β puede estar relacionada con la aparición de POCD. Sin embargo, los factores relacionados con la inflamación, como IL-1, IL-8 y TNF-α, carecen de especificidad neurológica o de enfermedad. S100B, que anteriormente se pensaba que tenía efectos diagnósticos de lesión nerviosa, no se ha confirmado en estudios de correlación de muestras pequeñas [5]. Por lo tanto, es de gran importancia clínica recopilar datos de investigación clínica confiables y poderosos para explorar biomarcadores séricos para la predicción y el diagnóstico tempranos de POCD.

Los investigadores han encontrado previamente que un nivel más alto de Cistatina C endógena es un importante mecanismo de protección contra la lesión cerebral isquémica. La cistatina C sérica elevada, acompañada de una elevación del nivel de cistatina C en el cerebro, puede inhibir el daño de los lisosomas, promover la autofagia [6] e inducir tolerancia isquémica en el cerebro. La proteína de diferenciación mieloide (MD-2) es una proteína secretada, compuesta por 160 aminoácidos y participa en la vía de señalización TLR4, mediada por la respuesta inflamatoria [7]. El investigador que utilizó un modelo animal de POCD también descubrió que la expresión de MD2 aumenta significativamente después de la cirugía.

Además, la metilación es una forma importante de modificación de proteínas y ácidos nucleicos, regula la expresión de genes y está estrechamente relacionada con muchas enfermedades como el alzheimer. Los estudios han demostrado que la metilación del ADN de la región promotora de COASY y SPINT1[17], NCAPH2/LMF2[18] tiene valor diagnóstico para la enfermedad de alzheimer y el deterioro cognitivo leve. Por lo tanto, especulamos que los cambios en los marcadores de metilación del ADN del sistema nervioso central pueden tener un valor de diagnóstico temprano para la POCD después de la cirugía cardíaca. Por lo tanto, la detección de la etiqueta de metilación del sistema nervioso central en el suero de pacientes después de una cirugía cardíaca proporcionará una nueva dirección de investigación para la detección clínica de lesiones en el sistema nervioso central.

Nuestro ensayo clínico anterior (NCT 02084030) indica que, 6 mutaciones SNP en el gen CTNNA2 (SNP citados en rs6739405, rs12467815, rs12472215, rs11126727, rs11126731, rs993607) han alterado el riesgo de POCD en pacientes ancianos sometidos a CEC. Dado que este gen funciona como enlazador entre los receptores de adhesión de cadherina y el citoesqueleto para regular la adhesión y diferenciación célula-célula en el sistema nervioso, también regula la plasticidad morfológica de las sinapsis y la laminación del cerebelo y el hipocampo durante el desarrollo, nuestro objetivo es verificar si los pacientes que tienen cualquiera de estas mutaciones es más susceptible a la POCD que los pacientes que no tienen ninguna o menos de estas mutaciones, utilizando una batería de pruebas neuropsicológicas más integradas en comparación con el MMSE utilizado en el ensayo anterior.

En conclusión, los investigadores creen que los marcadores de metilación específicos del sistema nervioso central (SNC) en suero, el nivel de MD2 y el nivel de cistatina C pueden tener valor predictivo y diagnóstico para la POCD. Este ensayo tiene como objetivo evaluar la POCD en 200 pacientes con cirugía cardíaca bajo CEC, probar su suero perioperatorio MD2, cistatina C y marcadores de metilación del ADN del sistema nervioso central, y explorar su papel en la predicción y el diagnóstico de la POCD.