MD2, cystatin C a methylační značky DNA jako biomarkery séra pro POCD. (BM-POCD)

Pooperační kognitivní dysfunkce (POCD) je častou komplikací chirurgických pacientů, která se projevuje sníženou pamětí, pozorností a výpočetními schopnostmi atd. Mezi různými typy operací je výskyt POCD u kardiochirurgických pacientů nejvyšší, prevalence POCD v den propuštění byla až 53 % a 26 % pacientů vykazovalo kognitivní dysfunkci ještě tři měsíce po operaci. POCD může prodloužit dobu hospitalizace pacientů, zvýšit spotřebu lékařských zdrojů a zdrojů sociálního zabezpečení, vážně ovlivnit pooperační kvalitu života pacientů a dokonce zvýšit úmrtnost jeden rok po operaci. Neexistuje žádný jednoznačný sérový marker pro predikci a diagnostiku POCD. Aktuálně používanou diagnózou je série neuropsychologických bateriových testů před i po operaci. je časově náročná a nepoužitelná pro pacienty v těžkých stavech. Účelem této studie je vyšetřit sérové ​​markery POCD jako účinné indikátory pro predikci POCD, včasnou diagnózu POCD a posouzení terapeutické účinnosti.

V současné době není patogeneze POCD jasná. Stárnutí, celková anestezie, operace srdce, předoperační kognitivní poruchy a kardiovaskulární onemocnění jsou vysoce rizikové faktory pro POCD. V současnosti je předoperační a pooperační vyšetření neuropsychologického chování jediným způsobem, jak diagnostikovat POCD, ale je to časově náročné, zabírá zdroje a má také efekt učení. Studie sérových markerů, které mohou předpovědět riziko POCD nebo pro včasnou diagnostiku POCD, jsou však stále ve velmi předběžné fázi. Studie zjistila, že hladina plazmatických zánětlivých faktorů: interleukinu (IL)-1β, IL-8 a tumor nekrotizujícího faktoru-α se u pacientů s POCD zvýšila [1-2]. Kromě toho v mikrogliálních buňkách zánětlivá reakce zprostředkovaná S100β modulovala receptor pro signální dráhu pokročilých konečných produktů glykace (RAGE) [3] a zvýšila expresi prozánětlivých faktorů [4], takže exprese S100β může souviset s výskytem POCD. Faktory související se zánětem, jako je IL-1, IL-8 a TNF-a však postrádají neurologickou nebo chorobnou specifitu. S100B, o kterém se dříve předpokládalo, že má diagnostické účinky na poškození nervů, nebyl potvrzen v malých vzorkových korelačních studiích [5]. Proto má velký klinický význam shromažďovat spolehlivá a výkonná data z klinického výzkumu za účelem prozkoumání sérových biomarkerů pro časnou predikci a diagnostiku POCD.

Výzkumníci již dříve zjistili, že vyšší hladina endogenního cystatinu C je důležitým ochranným mechanismem proti ischemickému poškození mozku. Zvýšená hladina cystatinu C v séru spolu se zvýšením hladiny cystatinu C v mozku může inhibovat poškození lysozomů, podporovat autofagii [6] a indukovat ischemickou toleranci v mozku. Myeloidní diferenciační protein (MD-2) je secernovaný protein složený ze 160 aminokyselin a účastnící se signální dráhy TLR4, zprostředkované zánětlivé odpovědi [7]. Výzkumník s použitím zvířecího modelu POCD také zjistil, že exprese MD2 je po operaci významně zvýšena.

Methylace je navíc důležitým způsobem modifikace proteinů a nukleových kyselin, reguluje expresi genů a úzce souvisí s mnoha nemocemi, jako je alzheimerova choroba. Studie ukázaly, že methylace DNA oblasti promotoru COASY a SPINT1[17], NCAPH2/LMF2[18] má diagnostickou hodnotu pro Alzheimerovu chorobu a mírné kognitivní poruchy. Proto spekulujeme, že změny v markerech metylace DNA centrálního nervového systému mohou mít časnou diagnostickou hodnotu pro POCD po kardiochirurgickém výkonu. Proto detekce metylační značky centrálního nervového systému v séru pacientů po kardiochirurgických operacích poskytne nový směr výzkumu pro klinickou detekci poškození centrálního nervového systému.

Naše předchozí klinická studie (NCT 02084030) ukazuje, že 6 mutací SNP na genu CTNNA2 (SNP cituje na rs6739405, rs12467815, rs12472215, rs11126727, CD1, alter 963 u starších pacientů s rizikem PO67, RS111267 PO67 Vzhledem k tomu, že tento gen funguje jako linker mezi adhezivními receptory kadherinu a cytoskeletem pro regulaci adheze a diferenciace mezi buňkami v nervovém systému, reguluje také morfologickou plasticitu synapsí a laminaci mozečku a hipokampu během vývoje, snažíme se ověřit, zda pacienti, kteří mají kterákoli z těchto mutací je náchylnější k POCD než pacienti, kteří nemají žádnou nebo méně těchto mutací, pomocí integrovanějších neuropsychologických testů baterie ve srovnání s MMSE použitým v předchozí studii.

Na závěr se výzkumníci domnívají, že sérové ​​specifické metylační markery centrálního nervového systému (CNS), hladina MD2 a hladina cystatinu C mohou mít prediktivní a diagnostickou hodnotu pro POCD. Tato studie má vyhodnotit POCD u 200 pacientů s kardiochirurgickým výkonem pod CPB, otestovat jejich perioperační sérové ​​MD2, CystatinC a markery metylace DNA z centrálního nervového systému a prozkoumat jejich roli v predikci a diagnostice POCD.