MD2, cistatina C e tag di metilazione del DNA come biomarcatori sierici per POCD. (BM-POCD)

La disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) è una complicanza comune dei pazienti chirurgici, che si manifesta con una ridotta capacità di memoria, attenzione e calcolo, ecc. Tra i diversi tipi di interventi chirurgici, l'incidenza di POCD nei pazienti cardiochirurgici è la più alta, la prevalenza di POCD il giorno della dimissione era del 53% e il 26% dei pazienti mostrava ancora disfunzione cognitiva tre mesi dopo l'intervento. Il POCD può aumentare i giorni di ricovero dei pazienti, aumentare il consumo di risorse mediche e di sicurezza sociale, influire seriamente sulla qualità della vita postoperatoria dei pazienti e persino aumentare il tasso di mortalità un anno dopo l'intervento. Non esiste un marcatore sierico definito per la previsione e la diagnosi di POCD. La diagnosi attualmente applicata è una serie di test di batteria neuropsicologica sia prima che dopo l'intervento chirurgico. è sia dispendioso in termini di tempo che inapplicabile ai pazienti in condizioni gravi. Lo scopo di questo studio è quello di escludere i marcatori sierici POCD come indicatori efficaci per la previsione POCD, la diagnosi precoce di POCD e la valutazione dell'efficacia terapeutica.

Al momento, la patogenesi del POCD non è chiara. L'invecchiamento, l'anestesia generale, la cardiochirurgia, il deterioramento cognitivo preoperatorio e le malattie cardiovascolari sono fattori ad alto rischio per POCD. Al momento, le valutazioni del comportamento neuropsicologico preoperatorio e postoperatorio sono l'unico modo per diagnosticare il POCD, ma richiede tempo, occupa risorse e ha anche un effetto di apprendimento. Tuttavia, gli studi sui marcatori sierici che possono predire il rischio di POCD o per la diagnosi precoce di POCD sono ancora in una fase molto preliminare. Lo studio ha rilevato che i fattori infiammatori plasmatici: interleuchina (IL)-1β, IL-8 e livello di fattore di necrosi tumorale-α aumentati nei pazienti con POCD [1-2]. Inoltre, nelle cellule microgliali, la reazione infiammatoria mediata da S100β ha modulato il recettore per la via di segnalazione dei prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) [3] e ha aumentato le espressioni del fattore pro-infiammatorio [4], quindi l'espressione di S100β può essere correlata alla comparsa di POCD. Tuttavia, i fattori correlati all'infiammazione come IL-1, IL-8 e TNF-α mancano di specificità neurologica o di malattia. S100B, precedentemente ritenuto avere effetti diagnostici di lesioni nervose, non è stato confermato in studi di correlazione su piccoli campioni [5]. Pertanto, è di grande importanza clinica raccogliere dati di ricerca clinica affidabili e potenti per esplorare i biomarcatori sierici per la previsione e la diagnosi precoci di POCD.

I ricercatori hanno precedentemente scoperto che un livello endogeno più elevato di cistatina C è un importante meccanismo protettivo contro la lesione cerebrale ischemica. Elevati livelli sierici di cistatina C, accompagnati da innalzamento del livello di cistatina C nel cervello, possono inibire il danno ai lisosomi, promuovere l'autofagia [6] e indurre tolleranza ischemica nel cervello. La proteina di differenziazione mieloide (MD-2) è una proteina secreta, composta da 160 aminoacidi e partecipa alla via di segnalazione TLR4, risposta infiammatoria mediata [7]. L'investigatore che ha utilizzato un modello animale di POCD ha anche scoperto che l'espressione di MD2 è significativamente aumentata dopo l'intervento chirurgico.

Inoltre, la metilazione è un'importante via di modificazione delle proteine ​​e degli acidi nucleici, regola l'espressione dei geni ed è strettamente correlata a molte malattie come l'Alzheimer. Gli studi hanno dimostrato che la metilazione del DNA della regione del promotore COASY e SPINT1[17], NCAPH2/LMF2[18] ha un valore diagnostico per la malattia di Alzheimer e il lieve deterioramento cognitivo. Pertanto, ipotizziamo che i cambiamenti nei marcatori di metilazione del DNA del sistema nervoso centrale possano essere di valore diagnostico precoce per POCD dopo chirurgia cardiaca. Pertanto, il rilevamento dell'etichetta di metilazione del sistema nervoso centrale nel siero dei pazienti dopo cardiochirurgia fornirà una nuova direzione di ricerca per il rilevamento clinico della lesione del sistema nervoso centrale.

Il nostro precedente studio clinico (NCT 02084030) indica che 6 mutazioni SNP sul gene CTNNA2 (SNPs cites at rs6739405、rs12467815、rs12472215、rs11126727、rs11126731、rs993607) hanno alterato il rischio di POCD nei pazienti anziani sottoposti a CPB. Poiché questo gene funge da linker tra i recettori di adesione delle caderine e il citoscheletro per regolare l'adesione e il differenziamento cellula-cellula nel sistema nervoso, regola anche la plasticità morfologica delle sinapsi e la laminazione cerebellare e ippocampale durante lo sviluppo, ci proponiamo di verificare se i pazienti che hanno una qualsiasi di queste mutazioni è più suscettibile al POCD rispetto ai pazienti che non presentano nessuna o meno di queste mutazioni, utilizzando una batteria di test neuropsicologici più integrati rispetto all'MMSE utilizzato nella sperimentazione precedente.

In conclusione, i ricercatori ritengono che i marcatori di metilazione specifici del sistema nervoso centrale (SNC) sierico, il livello di MD2 e il livello di cistatina C possano avere un valore predittivo e diagnostico per POCD. Questo studio ha lo scopo di valutare il POCD in 200 pazienti con cardiochirurgia sotto CPB, testare i loro marcatori sierici perioperatori di MD2, cistatina e metilazione del DNA dal sistema nervoso centrale ed esplorare il loro ruolo nella previsione e diagnosi di POCD.