MD2, cystatyna C i znaczniki metylacji DNA jako biomarkery surowicy dla POCD. (BM-POCD)

Pooperacyjna dysfunkcja poznawcza (POCD) jest częstym powikłaniem pacjentów chirurgicznych, objawiającym się obniżoną pamięcią, uwagą, zdolnościami obliczeniowymi itp. Wśród różnych typów operacji częstość występowania POCD u pacjentów kardiochirurgicznych jest najwyższa, częstość występowania POCD w dniu wypisu wynosiła aż 53%, a 26% pacjentów nadal wykazywało zaburzenia funkcji poznawczych trzy miesiące po operacji. POCD może wydłużyć liczbę dni hospitalizacji pacjentów, zwiększyć zużycie zasobów medycznych i środków zabezpieczenia społecznego, poważnie wpłynąć na pooperacyjną jakość życia pacjentów, a nawet zwiększyć śmiertelność rok po operacji. Nie ma określonego markera w surowicy do przewidywania i diagnozowania POCD. Obecnie stosowana diagnostyka to seria baterii testów neuropsychologicznych zarówno przed, jak i po operacji. jest zarówno czasochłonne, jak i nie ma zastosowania u pacjentów w ciężkich warunkach. Celem tego badania jest wyselekcjonowanie markerów surowicy POCD jako skutecznych wskaźników przewidywania POCD, wczesnej diagnozy POCD i oceny skuteczności terapeutycznej.

Obecnie patogeneza POCD nie jest jasna. Starzenie się, znieczulenie ogólne, operacja kardiochirurgiczna, przedoperacyjne upośledzenie funkcji poznawczych i choroby układu krążenia są czynnikami wysokiego ryzyka POCD. Obecnie przedoperacyjna i pooperacyjna ocena zachowania neuropsychologicznego jest jedynym sposobem diagnozowania POCD, ale jest czasochłonna, pochłania zasoby, a także ma efekt uczenia się. Jednak badania nad markerami surowicy, które mogą przewidywać ryzyko POCD lub wczesnej diagnostyki POCD są wciąż na bardzo wstępnym etapie. Badania wykazały, że u pacjentów z POCD wzrasta poziom osoczowych czynników zapalnych: interleukiny (IL)-1β, IL-8 oraz czynnika martwicy nowotworu-α [1-2]. Ponadto w komórkach mikrogleju reakcja zapalna, w której pośredniczy S100β, modulowała receptor szlaku sygnałowego produktów końcowych zaawansowanej glikacji (RAGE) [3] i zwiększała ekspresję czynników prozapalnych [4], więc ekspresja S100β może być związana z występowaniem POCD. Jednak czynniki związane z zapaleniem, takie jak IL-1, IL-8 i TNF-α, nie są specyficzne dla neurologii lub choroby. S100B, o którym wcześniej sądzono, że ma diagnostyczny wpływ na uszkodzenie nerwów, nie został potwierdzony w badaniach korelacji na małych próbkach [5]. Dlatego ogromne znaczenie kliniczne ma zbieranie wiarygodnych i mocnych danych z badań klinicznych w celu zbadania biomarkerów surowicy w celu wczesnego przewidywania i diagnozowania POCD.

Badacze odkryli wcześniej, że wyższy poziom endogennej Cystatyny C jest ważnym mechanizmem ochronnym przed niedokrwiennym uszkodzeniem mózgu. Podwyższony poziom cystatyny C w surowicy, któremu towarzyszy podwyższony poziom cystatyny C w mózgu, może hamować uszkodzenie lizosomów, promować autofagię [6] i indukować tolerancję niedokrwienną w mózgu. Białko różnicowania szpiku (MD-2) jest białkiem wydzielanym, złożonym ze 160 aminokwasów i uczestniczącym w szlaku sygnałowym TLR4, w odpowiedzi zapalnej, w której pośredniczy [7]. Badacz wykorzystujący zwierzęcy model POCD stwierdził również, że ekspresja MD2 znacznie wzrasta po operacji.

Ponadto metylacja jest ważnym sposobem modyfikacji białek i kwasów nukleinowych, reguluje ekspresję genów i jest ściśle związana z wieloma chorobami, takimi jak choroba Alzheimera. Badania wykazały, że metylacja DNA regionów promotorowych COASY i SPINT1[17], NCAPH2/LMF2[18] ma wartość diagnostyczną w chorobie Alzheimera i łagodnych zaburzeniach poznawczych. Dlatego spekulujemy, że zmiany w markerach metylacji DNA w ośrodkowym układzie nerwowym mogą mieć wartość wczesnej diagnostyki POCD po operacjach kardiochirurgicznych. Dlatego wykrycie znacznika metylacyjnego ośrodkowego układu nerwowego w surowicy pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych zapewni nowy kierunek badań w zakresie klinicznego wykrywania uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego.

Nasze poprzednie badanie kliniczne (NCT 02084030) wskazuje, że 6 mutacji SNP w genie CTNNA2 (SNP cytuje rs6739405, rs12467815, rs12472215, rs11126727, rs11126731, rs993607) zmieniło ryzyko POCD u starszych pacjentów poddawanych CPB. Ponieważ gen ten działa jako łącznik między receptorami adhezyjnymi kadheryny a cytoszkieletem w celu regulacji adhezji i różnicowania komórek w układzie nerwowym, reguluje również plastyczność morfologiczną synaps oraz laminowanie móżdżku i hipokampu podczas rozwoju, naszym celem jest sprawdzenie, czy pacjenci, u których każda z tych mutacji jest bardziej podatna na POCD niż pacjenci, którzy nie mają żadnej z tych mutacji lub mają ich mniej, przy użyciu bardziej zintegrowanego zestawu testów neuropsychologicznych w porównaniu z MMSE zastosowanym w poprzednim badaniu.

Podsumowując, badacze uważają, że markery metylacji specyficzne dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w surowicy, poziom MD2 i poziom Cystatyny C mogą mieć wartość prognostyczną i diagnostyczną dla POCD. Ta próba ma na celu ocenę POCD u 200 pacjentów poddanych zabiegom kardiochirurgicznym pod CPB, zbadanie okołooperacyjnych markerów metylacji MD2 w surowicy, cystatyny C i DNA z ośrodkowego układu nerwowego oraz zbadanie ich roli w przewidywaniu i diagnozowaniu POCD.