MD2, цистатин С и метки метилирования ДНК в качестве сывороточных биомаркеров ПОКД. (BM-POCD)

Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) является частым осложнением у хирургических больных, проявляющимся снижением памяти, внимания, вычислительных способностей и др. Среди различных видов операций частота ПОКД у кардиохирургических больных самая высокая, распространенность ПОКД в день выписки достигала 53%, а у 26% пациентов сохранялась когнитивная дисфункция через три месяца после операции. ПОКД может увеличить количество дней госпитализации пациентов, увеличить потребление медицинских ресурсов и ресурсов социального обеспечения, серьезно повлиять на послеоперационное качество жизни пациентов и даже увеличить уровень смертности через год после операции. Не существует определенного сывороточного маркера для прогнозирования и диагностики ПОКД. Применяемый в настоящее время диагноз представляет собой серию нейропсихологических тестов как до, так и после операции. это требует много времени и неприменимо к пациентам в тяжелых состояниях. Целью этого исследования является выявление сывороточных маркеров ПОКД в качестве эффективных индикаторов прогнозирования ПОКД, ранней диагностики ПОКД и оценки терапевтической эффективности.

В настоящее время патогенез ПОКД не ясен. Старение, общая анестезия, операции на сердце, предоперационные когнитивные нарушения и сердечно-сосудистые заболевания являются факторами высокого риска ПОКД. В настоящее время предоперационная и послеоперационная оценка нейропсихологического поведения является единственным способом диагностики ПОКД, но требует много времени, ресурсов, а также имеет обучающий эффект. Однако исследования сывороточных маркеров, которые могут предсказать риск ПОКД или для ранней диагностики ПОКД, все еще находятся на очень предварительной стадии. Исследование показало, что у больных ПОКД повышен уровень факторов воспаления в плазме: интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли-α [1-2]. Кроме того, в клетках микроглии воспалительная реакция, опосредованная S100β, модулирует сигнальный путь рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE) [3] и повышает экспрессию провоспалительного фактора [4], поэтому экспрессия S100β может быть связана с возникновением ПОКД. Однако факторы, связанные с воспалением, такие как IL-1, IL-8 и TNF-α, не обладают неврологической специфичностью или специфичностью к заболеванию. S100B, ранее считавшийся диагностическим эффектом повреждения нерва, не был подтвержден в корреляционных исследованиях с небольшой выборкой [5]. Таким образом, сбор надежных и мощных данных клинических исследований для изучения сывороточных биомаркеров имеет большое клиническое значение для раннего прогнозирования и диагностики ПОКД.

Исследователи ранее обнаружили, что более высокий уровень эндогенного цистатина С является важным защитным механизмом против ишемического повреждения головного мозга. Повышенный уровень цистатина С в сыворотке, сопровождаемый повышением уровня цистатина С в головном мозге, может ингибировать повреждение лизосом, способствовать аутофагии [6] и индуцировать толерантность к ишемии в головном мозге. Белок миелоидной дифференцировки (MD-2) представляет собой секретируемый белок, состоящий из 160 аминокислот и участвующий в сигнальном пути TLR4, опосредованном воспалительной реакцией [7]. Исследователь, использующий животную модель POCD, также обнаружил, что экспрессия MD2 значительно увеличивается после операции.

Кроме того, метилирование является важным способом модификации белков и нуклеиновых кислот, оно регулирует экспрессию генов и тесно связано со многими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. Исследования показали, что метилирование ДНК промоторной области COASY и SPINT1[17], NCAPH2/LMF2[18] имеет диагностическое значение для болезни Альцгеймера и легких когнитивных нарушений. Поэтому мы предполагаем, что изменения маркеров метилирования ДНК в центральной нервной системе могут иметь значение для ранней диагностики ПОКД после операции на сердце. Таким образом, обнаружение метки метилирования центральной нервной системы в сыворотке крови пациентов после операции на сердце обеспечит новое направление исследований для клинической диагностики поражения центральной нервной системы.

Наше предыдущее клиническое исследование (NCT 02084030) показывает, что 6 мутаций SNP в гене CTNNA2 (SNPs цитирует по адресам rs6739405, rs12467815, rs12472215, rs11126727, rs11126731, rs993607) изменили риск ПОКД у пожилых пациентов, перенесших ИК. Поскольку этот ген функционирует как связующее звено между рецепторами адгезии кадгерина и цитоскелетом, регулируя межклеточную адгезию и дифференцировку в нервной системе, он также регулирует морфологическую пластичность синапсов и ламинирование мозжечка и гиппокампа во время развития, мы стремимся проверить, есть ли у пациентов с любая из этих мутаций более восприимчива к POCD, чем пациенты, у которых нет этих мутаций или у которых меньше этих мутаций, с использованием более интегрированных тестов батареи нейропсихологических тестов по сравнению с MMSE, использованным в предыдущем исследовании.

В заключение исследователи полагают, что сывороточные маркеры метилирования, специфичные для центральной нервной системы (ЦНС), уровень MD2 и уровень цистатина С могут иметь прогностическое и диагностическое значение для ПОКД. Это исследование предназначено для оценки ПОКД у 200 пациентов с кардиохирургическими вмешательствами в условиях искусственного кровообращения, тестирования их периоперационной сыворотки MD2, цистатина С и маркеров метилирования ДНК из центральной нервной системы, а также изучения их роли в прогнозировании и диагностике ПОКД.