MD2, cistatina C e marcadores de metilação do DNA como biomarcadores séricos para DCPO. (BM-POCD)

A disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO) é uma complicação comum de pacientes cirúrgicos, que se manifesta por memória reduzida, atenção e habilidades de cálculo etc. Entre os diferentes tipos de cirurgias, a incidência de DCPO em pacientes cirúrgicos cardíacos é a mais alta, a prevalência de DCPO no dia da alta chegou a 53% e 26% dos pacientes ainda apresentavam disfunção cognitiva três meses após a cirurgia. A DCPO pode aumentar os dias de internação dos pacientes, aumentar o consumo de recursos médicos e previdenciários, afetar seriamente a qualidade de vida pós-operatória dos pacientes e até aumentar a taxa de mortalidade um ano após a cirurgia. Não existe um marcador sérico definitivo para a previsão e diagnóstico de DCPO. O diagnóstico atualmente aplicado é uma série de testes neuropsicológicos antes e depois da cirurgia. é demorado e inaplicável a pacientes em condições graves. O objetivo deste estudo é selecionar marcadores séricos de DCPO como indicadores eficazes para predição de DCPO, diagnóstico precoce de DCPO e avaliação da eficácia terapêutica.

Atualmente, a patogênese da DCPO não é clara. Envelhecimento, anestesia geral, cirurgia cardíaca, comprometimento cognitivo pré-operatório e doenças cardiovasculares são fatores de alto risco para DCPO. Atualmente, avaliações comportamentais neuropsicológicas pré e pós-operatórias são a única maneira de diagnosticar DCPO, mas consomem tempo, ocupam recursos e também têm efeito de aprendizado. No entanto, estudos sobre marcadores séricos que possam predizer o risco de DCPO ou para diagnóstico precoce de DCPO ainda estão em estágio muito preliminar. Um estudo descobriu que os fatores inflamatórios plasmáticos: interleucina (IL)-1β, IL-8 e nível de fator de necrose tumoral-α aumentaram em pacientes com DCPO [1-2]. Além disso, em células microgliais, a reação inflamatória mediada por S100β modulou a via de sinalização do receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) [3] e aumentou a expressão de fatores pró-inflamatórios [4], de modo que a expressão de S100β pode estar relacionada à ocorrência de DCPO. No entanto, fatores relacionados à inflamação, como IL-1, IL-8 e TNF-α, carecem de especificidade neurológica ou de doença. S100B, anteriormente considerado como tendo efeitos diagnósticos de lesão nervosa, não foi confirmado em estudos de correlação de pequenas amostras [5]. Portanto, é de grande importância clínica coletar dados de pesquisa clínica confiáveis ​​e poderosos para explorar biomarcadores séricos para predição e diagnóstico precoce de DCPO.

Os pesquisadores já haviam descoberto que níveis endógenos mais altos de cistatina C são um importante mecanismo de proteção contra lesões cerebrais isquêmicas. Cistatina C sérica elevada, acompanhada de elevação do nível de cistatina C cerebral, pode inibir danos lisossômicos, promover autofagia [6] e induzir tolerância isquêmica no cérebro. A proteína de diferenciação mielóide (MD-2) é uma proteína secretada, composta por 160 aminoácidos e participa da via de sinalização TLR4, mediada pela resposta inflamatória [7]. O investigador usando um modelo animal de POCD também descobriu que a expressão de MD2 é significativamente aumentada após a cirurgia.

Além disso, a metilação é uma importante forma de modificação de proteínas e ácidos nucléicos, regula a expressão de genes e está intimamente relacionada a muitas doenças como o alzheimer. Estudos demonstraram que a metilação do DNA da região promotora de COASY e SPINT1[17], NCAPH2/LMF2[18] tem valor diagnóstico para a doença de alzheimer e comprometimento cognitivo leve. Portanto, especulamos que alterações nos marcadores de metilação do DNA do sistema nervoso central podem ter valor diagnóstico precoce para DCPO após cirurgia cardíaca. Portanto, a detecção do marcador de metilação do sistema nervoso central no soro de pacientes após cirurgia cardíaca fornecerá uma nova direção de pesquisa para a detecção clínica de lesão do sistema nervoso central.

Nosso ensaio clínico anterior (NCT 02084030) indica que 6 mutações SNP no gene CTNNA2 (citações de SNPs em rs6739405、rs12467815、rs12472215、rs11126727、rs11126731、rs993607) alteraram o risco de DCPO em pacientes idosos submetidos à CEC. Uma vez que este gene funciona como um linker entre os receptores de adesão de caderinas e o citoesqueleto para regular a adesão e diferenciação célula-célula no sistema nervoso, também regula a plasticidade morfológica das sinapses e a laminação cerebelar e hipocampal durante o desenvolvimento, pretendemos verificar se os pacientes que têm qualquer uma dessas mutações é mais suscetível à DCPO do que os pacientes que não têm nenhuma ou menos dessas mutações, usando uma bateria de testes neuropsicológicos mais integrada em comparação com o MMSE usado no estudo anterior.

Em conclusão, os investigadores acreditam que os marcadores séricos de metilação específicos do sistema nervoso central (SNC), o nível de MD2 e o nível de cistatina C podem ter valor preditivo e diagnóstico para DCPO. Este estudo avalia DCPO em 200 pacientes com cirurgia cardíaca sob CEC, testa seus marcadores séricos perioperatórios MD2, Cistatina C e metilação do DNA do sistema nervoso central e explora seu papel na previsão e diagnóstico de DCPO.