利用 CAbozantinib 和 Durvalumab 免疫肿瘤学协会：ARCADIA 研究” (ARCADIA)

纳入标准：

• 书面知情同意书。
• 年龄≥18岁。
• 体重>30kg
• 经组织学证实的 UC 诊断或变异组织学（例如 膀胱或尿路上皮的鳞状细胞癌、腺癌、微乳头状肿瘤，但不包括纯小细胞癌）。
• 允许膀胱、尿道或上尿路原发性肿瘤。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。
• 预期寿命≥ 12 周。
• 用于 PD-L1 IHC 测定的肿瘤组织的可用性。
• 可测量和不可测量的疾病将包括在内（例如 只有骨转移的患者才被允许纳入）。
• 1 种或 2 种基于顺铂的转移性疾病常规化疗方案失败（仅第 2 至 3 线）。
• 如果在最后一个化疗周期的 6 个月内发生复发，则新辅助/辅助方案将被计算在内。

• 器官的适当功能：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. 血小板≥100,000/mm3
  3. 血红蛋白 ≥ 9 克/分升（≥ 90 克/升）。
  4. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < 3.0 × 正常上限。
  5. 总胆红素≤1.5×正常值上限。 对于患有吉尔伯特病的受试者 ≤ 3 mg/dL

  G。血清肌酐≤ 2.0 × 正常上限或使用 Cockroft-Gault 方程 h 计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。 脂肪酶 < 正常上限 (ULN) 的 2.0 倍

• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法下稳定
• 吞服药片的能力
• 性活跃的生育患者及其伴侣的避孕。 值得注意的是，除了使用类固醇激素避孕药外，还推荐使用屏障方法，因为卡博替尼对后者药代动力学的影响尚不清楚。
• 女性绝经前受试者的绝经后状态或血清妊娠试验的证据

排除标准：

• 出于任何原因服用超过 10 毫克/天甲泼尼龙或类似物的允许限度的常规口服类固醇的患者。 患者在进入研究前 28 天内不得使用类固醇。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内除膀胱癌以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且治疗达到预期治愈结果的肿瘤除外（例如充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞癌）细胞皮肤癌或导管原位癌以治愈为目的进行手术治疗）或局限性前列腺癌以治愈为目的进行治疗并且没有前列腺特异性抗原 (PSA) 复发或偶发前列腺癌（格里森评分 ≤ 3 + 4 且 PSA < 10 ng /mL 接受积极监测和治疗天真）。
• 可能影响对方案的依从性或结果解释的重大不受控制的伴随疾病的证据。
• 在筛选和之前的影像学评估期间通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像评估确定的活动或未治疗的 CNS 转移。

• 经治疗的无症状 CNS 转移患者符合条件，只要他们符合以下所有标准：

  1. 中枢神经系统以外的可评估或可测量疾病
  2. 无转移至中脑、脑桥、延髓或视神经装置（视神经和视交叉）10 毫米以内
  3. 无颅内或脊髓出血病史
  4. 不需要持续使用皮质类固醇治疗中枢神经系统疾病；允许使用稳定剂量的抗惊厥药
  5. 没有明显血管源性水肿的证据
  6. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内没有进行立体定向放射、全脑放射或神经外科切除术
  7. 在完成 CNS 定向治疗和筛查放射学研究之间的临时稳定性（即无进展）的放射学证明
  8. 放疗或手术切除完成后 ≥ 4 周和停用皮质类固醇激素后 ≥ 2 周的筛查 CNS 放射学研究
• 孕妇患者。 在研究治疗首次给药前 2 周内妊娠试验呈阳性的所有有生育能力的女性患者将被排除在研究之外。
• 具有临床意义的心血管疾病，例如心肌梗塞（入组前 3 个月内）、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭或需要药物治疗的严重心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂和地高辛）
• 卡博替尼首次给药前 6 个月内未控制的高血压、中风或其他缺血或血栓栓塞事件（DVT、PE）。
• 参加研究前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
• 入组前 4 周内进行过大手术，或预期在研究过程中需要大手术，诊断除外。 大手术的伤口完全愈合必须在纳入前 1 个月发生，小手术（例如，简单切除、拔牙）必须在纳入前至少 10 天发生。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。
• 在入组前 2 周内接受过治疗性口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗（接受预防性抗生素治疗的患者，例如用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺病的患者符合条件）。
• 与口服抗凝剂或血小板抑制剂联合抗凝。
• 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。
• 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史的患者，除非使用稳定剂量的甲状腺替代激素。
• 未控制的 1 型糖尿病患者
• 不受控制的高钙血症（> 1.5 mmol/L 离子钙或 Ca > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗的症状性高钙血症。 正在接受双膦酸盐治疗或狄诺塞麦专门预防骨骼事件并且没有临床显着高钙血症病史的患者符合条件。 在入组前接受狄诺塞麦治疗的患者必须愿意并有资格在研究期间接受双膦酸盐替代治疗。
• 在研究治疗的首剂给药前 2 周内接受骨骼放射治疗或 4 周内接受其他放射治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的患者
• 严重未愈合伤口/溃疡/骨折，中度至重度肝功能损害（Child Pugh B 或 C）
• 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据（放射野放射性肺炎病史（纤维化）是允许的）。
• 肿瘤侵犯主要肺血管和/或有空洞性肺部病变的患者。
• 艾滋病毒检测呈阳性。
• 患有活动性肝炎感染（定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎的患者。乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体检测呈阳性）符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 活动性肺结核患者。
• 胃肠道疾病可能会干扰研究药物的吸收（例如 部分肠梗阻或吸收不良）。
• 患有与穿孔或瘘管形成高风险相关的胃肠道疾病的受试者
• 研究治疗药物首次给药前 12 周内患有活动性消化性溃疡或有临床显着 GI 出血病史的受试者
• 先前使用 CD137 激动剂、抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗。
• 在入组前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接种减毒活疫苗。
• 在入组前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗或参与另一项具有治疗目的的临床试验。
• 在入组前 4 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗。
• 半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题