využití imunoonkologické asociace CAbozantinibu a Durvalumabu: studie ARCADIA" (ARCADIA)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas.
• Věk ≥18 let.
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Histologicky potvrzená diagnóza UC nebo variantní histologie (např. spinocelulární karcinom, adenokarcinom, mikropapilární tumory, ALE bez čistého malobuněčného karcinomu) močového měchýře nebo urotelu.
• Bude povolen buď primární nádor močového měchýře, uretry nebo horního traktu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
• Dostupnost nádorové tkáně pro test PD-L1 IHC.
• Budou zahrnuty měřitelné a neměřitelné nemoci (např. budou povoleni pouze pacienti s kostními metastázami).
• Selhání 1 nebo 2 konvenčních chemoterapeutických režimů na bázi cisplatiny pro metastatické onemocnění (pouze 2. až 3. linie).
• Neoadjuvantní/adjuvantní režimy se budou počítat za předpokladu, že došlo k relapsu po 6 měsících od posledního cyklu chemoterapie.

• Přiměřená funkce orgánů:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
  4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 3,0 × horní hranice normy.
  5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy. Pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3 mg/dl

  G. Sérový kreatinin ≤ 2,0 × horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice h. Lipáza < 2,0násobek horní hranice normálu (ULN)

• Zotavení na výchozí stav nebo ≤ Společná terminologická kritéria 1 stupně pro nežádoucí účinky (CTCAE) v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Schopnost polykat tablety
• Antikoncepce pro sexuálně aktivní fertilní pacientky a jejich partnerky. Je třeba poznamenat, že kromě použití steroidní hormonální antikoncepce se doporučuje bariérová metoda, protože účinky cabozantinibu na farmakokinetiku steroidní antikoncepce nejsou známy.
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo sérový těhotenský test u žen před menopauzou

Kritéria vyloučení:

• Pacienti užívající z jakéhokoli důvodu běžné perorální steroidy nad povolený limit 10 mg/den methylprednisolonu nebo analogy. Pacienti nesměli užívat steroidy 28 dní před vstupem do studie.
• Malignity jiné než karcinom močového měchýře během 5 let před cyklem 1, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo skvamózní buněčný karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem a nepřítomnost prostatického specifického antigenu (PSA), relaps nebo náhodný karcinom prostaty (Gleasonovo skóre ≤ 3 + 4 a PSA < 10 ng /ml podstupujících aktivní dohled a léčbu).
• Důkaz významného nekontrolovaného doprovodného onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků.
• Aktivní nebo neléčené metastázy do CNS, jak byly stanoveny pomocí počítačové tomografie (CT) nebo hodnocení magnetickou rezonancí během screeningu a předchozího radiografického hodnocení.

• Pacienti s léčenými asymptomatickými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

  1. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
  2. Žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma)
  3. Žádná anamnéza intrakraniálního nebo míšního krvácení
  4. Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS; jsou povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce
  5. Žádný důkaz významného vazogenního edému
  6. Žádné stereotaktické záření, záření celého mozku nebo neurochirurgická resekce během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
  7. Radiografický průkaz prozatímní stability (tj. žádná progrese) mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií
  8. Screeningová rentgenová studie CNS ≥ 4 týdny od dokončení radioterapie nebo chirurgické resekce a ≥ 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
• Těhotné pacientky. Všechny pacientky ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby budou ze studie vyloučeny.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, například infarkt myokardu (během 3 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání II. nebo vyššího stupně New York Heart Association (NYHA) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu (beta-blokátory a digoxin jsou povoleny)
• Nekontrolovaná hypertenze, cévní mozková příhoda nebo jiná ischemická nebo tromboembolická příhoda (DVT, PE) během 6 měsíců před první dávkou cabozantinibu.
• Závažné infekce během 4 týdnů před zařazením do studie včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zapsáním nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před zařazením a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před zařazením. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Obdrželi terapeutická perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před zařazením (pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika, např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci, jsou způsobilí).
• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii nebo inhibitory krevních destiček.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, syndrom Guillain-Barrého sklerózy, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida.
• Pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, pokud nedostávají stabilní dávku hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus 1. typu
• Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem. Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii. Pacienti, kteří před zařazením do studie dostávají denosumab, musí být ochotni a způsobilí během studie místo toho dostávat bisfosfonáty.
• radiační terapii kosti během 2 týdnů nebo jinou radiační terapii během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. pacientů s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi po předchozí radiační terapii
• závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti, středně těžké až těžké poškození jater (Child Pugh B nebo C)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku (Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno).
• Pacienti s nádory napadajícími hlavní plicní cévy a/nebo s kavitujícími plicními lézemi.
• Pozitivní test na HIV.
• Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBs Ag a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátky). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• Pacienti s aktivní tuberkulózou.
• Gastrointestinální poruchy, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku (např. částečná střevní obstrukce nebo malabsorpce).
• Subjekty s gastrointestinálními poruchami spojenými s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle
• Jedinci s aktivním peptickým vředem nebo s anamnézou klinicky významného GI krvácení během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Předchozí léčba CD137 agonisty, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo činidly zaměřujícími se na dráhu.
• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zařazením nebo předpokládané, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována.
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným prostředkem nebo účast v jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem do 28 dnů před zařazením.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením.
• Vzácné dědičné problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy