阿联酋 T2D 的遗传和表观遗传风险
遗传和表观遗传对阿联酋 T2D 风险增加的贡献
T2D 是一场全球公共卫生危机,对所有国家,特别是发展中国家的社会经济发展构成威胁。 包括阿联酋在内的海湾地区国家是全球 T2D 发病率最高的国家之一。 快速城市化、营养转变和久坐不动的生活方式助长了该地区的流行病与全球肥胖率的上升同时发生。 环境风险因素的这些不利变化是否可以解释该地区 T2D 风险的增加,或者海湾地区的人口是否在遗传上更易患疾病尚待研究。
在这项研究中,将首次调查环境、遗传和表观遗传因素对阿联酋人群中 T2D 风险增加的影响。 首先,这将通过确定与欧洲相比在阿联酋具有更高患病率和对 T2D 影响更大的环境风险因素。 其次,确定已知可预测欧洲人/其他人群的 T2D 的遗传变异,但与阿联酋的 T2D 有更强的关联。 第三,确定在欧洲人/其他人群中可能罕见的新遗传变异,但会增加阿联酋患 T2D 的风险。 最后,将在阿联酋和欧洲人中通过表观遗传机制确定 T2D 发病机制的候选基因。 最终结果是确定 T2D 发病机制中涉及的潜在候选标志物和机制,这可以更好地解释人群间风险程度的差异。
研究概览
详细说明
我研究的总体目标是调查与欧洲人相比,环境、遗传和表观遗传因素对阿联酋人群患 T2D 风险增加的影响。 我的具体目标将包括:
- 建立阿联酋 T2D 病例和对照队列,以调查阿联酋 T2D 的遗传和环境风险因素。
- 与生活在英国的欧洲人相比,使用收集到的数据来检查肥胖、缺乏运动和饮食习惯对阿联酋人患 T2D 风险增加的影响。
- 调查已知和新的遗传变异是否是阿联酋 T2D 高风险的原因。
- 在阿联酋和欧洲调查患有 T2D 和非糖尿病对照的受试者的 DNA 甲基化谱,并确定两个人群之间甲基化谱的差异。
- 确定与 Emiratis 相关并可能导致 T2D 风险较高的候选甲基化区域。
1. 建立阿联酋 T2D 病例和对照队列,以便能够调查阿联酋 T2D 的遗传和环境因素。
研究设 招聘工作于 2016 年 4 月开始。 参与者包括≥18 岁的男性和女性。 他们会收到有关该研究的完整信息函,并被要求签署书面同意书以参与该研究。
方法:参与者将接受健康检查,检查将由 ICLDC 的护士和访谈员进行。 检查将包括简短的病史、人体测量指标(包括体重、身高、腰围和臀围)以及血压。 禁食 8 小时后将采集血样进行生化分析,包括测量葡萄糖、胰岛素、高密度脂蛋白和总胆固醇以及甘油三酯水平。 将使用 1999 年 WHO 标准定义糖尿病。 肥胖将通过 BMI 进行评估,如果 BMI ≥ 30 kg/m2,受试者将被归类为肥胖,如果 25 kg/m2 ≤ BMI < 30 kg/m2,受试者将被归类为肥胖。 此外,参与者将被要求填写一份身体活动问卷,以评估他们在典型的一周内在工作、交通和娱乐时间的活动。 200 名参与者中的一部分(100 名未患有 T2D,100 名患有 T2D)将被要求佩戴 Actigraph 活动监测器,以测量他们 7 天的身体活动水平。 这些参与者还将被要求填写一份食物频率问卷,以评估他们的饮食习惯。
分析:将检查数据的完整性、一致性和响应率以及响应者偏差的证据。 我将进行描述性分析,以确定阿联酋人中 T2D 传统危险因素的年龄和性别特定流行率,以及它们与该人群中 T2D 的关系。
理由:该项目计划于 2016 年 3 月启动;然而,由于缺乏资金和大学入学的延误,我无法继续我的分析。 2016年4月-2017年2月,完成招募1000名阿联酋受试者; 500 人患有 T2D,500 人未患糖尿病。 我现在将继续招募 200 多个受试者进行身体活动监测和饮食习惯数据收集。
2. 检查环境风险因素对阿联酋 T2D 风险增加的影响。
研究设计:病例对照研究 对象:收集的阿联酋 T2D 病例和对照队列(特定目标 1)以及约 5,000 名欧洲人。
分析:评估未患糖尿病的阿联酋人和欧洲人在 BMI、腰围和臀围、身体活动水平和饮食摄入方面的差异。 这将使我能够确定文献中报道的阿联酋和欧洲受试者 T2D 患病率的差异是否与环境风险因素的不同比率平行。 此外,将使用逻辑回归评估环境风险因素与 T2D 的关联强度。 将计算阿联酋人的年龄、BMI、腰臀比 (WHR)、缺乏运动和饮食摄入的比值比(OR,置信区间 (CI) 95%),并与欧洲人进行比较。 这将评估环境风险因素是否可以解释两个人群之间 T2D 风险程度的差异。
3. 进行全基因组关联分析,以确定影响和促成阿联酋 T2D 风险增加的新的和已知的基因位点。
研究设计:病例对照研究。 主题:收集的阿联酋 T2D 病例和对照队列(特定目标 1)以及约 5,000 名欧洲人。
方法:在 8 小时禁食后,将从参与者身上采集全血样本,用于 DNA 提取和基因分型。 按照制造商的说明,使用 PureLinkTM 基因组 DNA 提取试剂盒(Invitrogen,Life Technologies)提取 DNA。 基因分型将在 Illumina Infinium II SNP 基因分型阵列上进行,该芯片可扩展多达 500,000 个 SNP 位点的基因分型。 扩增和片段化的 DNA 样本将应用于 BeadChip,它们在此处退火为位点特异性 50 聚体(与超过 500,000 种珠子类型中的一种共价连接)。 一种珠子类型对应于每个 SNP 位点的每个等位基因。 等位基因特异性由酶促碱基延伸赋予,随后通过测量珠子的荧光强度进行鉴定。
分析:识别阿联酋人与欧洲人相比等位基因频率更高的变体。 将比较患有 T2D 的阿联酋受试者和健康对照者之间的等位基因频率,以确定与阿联酋的 T2D 相关的已知和新基因位点。 将在加性遗传模型下使用逻辑回归分析遗传变异与 T2D 的关联强度,以估计效应大小(OR,CI 95%)。 效应大小将与欧洲人的数据进行比较,以评估已识别的遗传变异是否可以部分解释阿联酋人患 T2D 的风险增加。
此外,我将在附加遗传模型下测试 SNP 与空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、甘油三酯水平、胰岛素敏感性或 β 细胞功能的关联,并将效应量与欧洲人的数据进行比较。 此外,将在两个人群中测试影响相似 T2D 相关表型性状的遗传位点的综合效应。 这将通过评估与欧洲人相比,携带越来越多的风险等位基因对阿联酋人的 T2D 中间表型的影响。
理由:由于招募和资金限制,GWA 分析将仅在 600 个 T2D 病例和 600 个无糖尿病的对照中进行。 有了这个样本量,我将能够识别具有 10% 次要等位基因频率和 1.3 的效应大小以及 80% 功效的阿联酋特定遗传风险变异。 这实现了我们识别具有可能临床相关性的阿联酋特定变体的目标。 表 1 总结了病例对照研究设计中一系列次要等位基因频率和比值比所需的样本量。
4. 调查阿联酋人和欧洲人之间 DNA 甲基化谱的差异,并确定可能导致阿联酋人和基础疾病发病机制中更高风险的 T2D 的候选甲基化区域。
研究设计:病例对照研究。 主题:收集的队列子集(特定目标 1),包括 100 名阿联酋 T2D 病例、100 名胰岛素抵抗对照和 100 名胰岛素敏感对照。 除了 100 名患有 T2D 的欧洲成年人、100 名胰岛素抵抗对照和 100 名胰岛素敏感对照。 包括的所有受试者都将进行年龄和性别匹配。
方法:将从参与者身上采集全血样本。 从分离的血液白细胞中提取 DNA 用于 DNA 甲基化测定。 基因组 DNA 将通过亚硫酸氢盐转化处理,亚硫酸氢盐转化的 DNA 将使用 Illumina Infinium Human Methylation 450K BeadChip Array 技术进行分析。 BeadChip 检测人类基因组中的 485,577 个胞嘧啶位置;大多数是 CpG(胞嘧啶-鸟嘌呤核苷酸对)二核苷酸,其位点位于已知基因区域内,包括启动子、基因体、基因间和非翻译区域。
分析:对于给定的 CpG 位点,甲基化状态由 β 值定义,β 值计算为甲基化通道的强度除以总强度。 基因组区域的甲基化将计算为位于该区域内的所有探针的平均 beta。 差异甲基化区域 (DMR) 的鉴定将使用 R 包 ChAMP 中实施的探针套索方法进行。 将比较阿联酋和没有糖尿病的欧洲人的 DNA 甲基化谱,以确定不同人群的甲基化谱差异。 阿联酋和患有 T2D 和/或胰岛素抵抗的欧洲人的 DNA 甲基化谱将与胰岛素敏感对照的 DNA 甲基化谱进行比较,以确定每个人群中与 T2D 和/或胰岛素抵抗相关的 DMR。 将使用逻辑回归分析 DMR 与 T2D 和/或胰岛素抵抗的关联强度,以估计效应量(OR,CI 95%)。 将比较两个人群的影响大小,以评估确定的 DMR 是否可以部分解释阿联酋人患 T2D 的风险增加。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Nader Lessan
- 电话号码:510 +9714040800
- 邮箱:nlessan@icldc.ae
学习地点
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Abu Dhabi、阿拉伯联合酋长国、48338
- 招聘中
- Imperial College London Diabetes Centre
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副研究员:
- Budour Alkaf, MRes
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准:
- 禁食至少8小时
- 阿拉伯-Emiati种族
- 男性和女性
- 诊断为糖尿病前期或
- 被诊断患有 2 型糖尿病或
- 糖耐量正常
排除标准:
- 其他类型的糖尿病
- 最近进行了一次外科手术,妨碍了他们进行正常的日常琐事
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
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阿联酋遗传性 T2D 队列
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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患有或不患有 T2D 的阿联酋人在典型的一天中工作、交通和休闲时间的身体活动水平。
大体时间:2017-2019
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使用全球身体活动问卷 (GPAQ) 收集的典型一周的报告身体活动。GPAQ 包含 16 个项目,用于量化个人正常一周的身体活动水平。
它的开发是为了估计三个领域中典型一周的中度至剧烈身体活动 (MVPA) 的每周总量;工作、交通和娱乐/休闲活动。
根据 GPAQ 指南,计算出的总活动分数分为三类,总体低 (LPA)、中等 (MPA) 或高 (HPA) 体力活动。
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2017-2019
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患有或不患有 T2D 的阿联酋人 7 天的总身体活动水平。
大体时间:2018-2020
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使用 Actigraph GT9X 加速度计收集的一周内的身体活动水平,包括 5 个工作日和 2 个周末。
基于在 ActiLife 软件中计算的加速度计,每天中度至剧烈身体活动 (MVPA) 的分钟数。
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2018-2020
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低体力活动 (LPA) 与阿联酋 T2D 风险的关联
大体时间:2018-2020
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LPA 和 T2D 之间的关联通过比值比 (OR) 的逻辑回归分析进行统计确定。
患有 LPA 和 T2D 与患有 MPA 或 HPA 和 T2D 的 OR。
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2018-2020
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阿联酋人肥胖与 T2D 风险的关联
大体时间:2017-2019
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体重指数 (BMI) 以公斤为单位的体重除以以米为单位的身高的平方 (Kg/m2),分为正常 ( < 24kg/m2)、超重 (25 - 29kg/m2) 和肥胖 (≥30kg) /平方米)。 BMI 和 T2D 之间的关联通过比值比 (OR) 的逻辑回归分析进行统计确定。 OR 将定义 BMI 每增加一个单位 (1kg/m2) 就会增加患 T2D 的风险。 |
2017-2019
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与阿联酋 T2D 风险增加相关的遗传风险变异
大体时间:2020-2021
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全球筛选阵列将用于从全血样本中提取的 DNA 样本中对 >500,000 个单核苷酸多态性 (SNP) 进行基因分型,这些样本是在纳入访视时从有或没有 T2D 的参与者那里收集的。 如果发现 p 值接近或低于全基因组显着性阈值 (p <5*10-8),则评估的遗传变异 (SNP) 与 T2D 之间的关联通过统计确定。 |
2020-2021
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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