Dacomitinib 治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 伴脑转移的开放标签、多中心、II 期研究

纳入标准：

• 提供自愿提供的、亲自签名并注明日期的书面知情同意书；
• 年龄≥18岁，男女不限；
• 由当地实验室确定的肿瘤标本中存在 EGFR 激活突变（外显子 19 缺失或外显子 21 中的 L858R 突变）。 存在外显子 20 T790M 突变以及 EGFR 激活突变（外显子 19 缺失或外显子 21 中的 L858R 突变）的受试者被纳入本研究是可以接受的；
• 新诊断的 IIIB/IV 期证据（基于国际癌症控制联盟 (UICC) 分期系统版本 7）或复发（完成全身治疗和 NSCLC 复发之间至少需要 12 个月的无病间隔）和/或细胞病理学或其使用肿瘤标本的病理学可接受的变体（根据当地实验室接受的标准进行评估）。 为此，将使用世界卫生组织/国际肺癌研究协会肺癌组织学分类标准，不允许诊断 NSCLC NOS（未另行指定）、鳞状或混合性腺鳞状肺癌；
• ECOG PS 为 0 或 1；
• 既往未对局部晚期或转移性 NSCLC 进行全身治疗。 只有在完成全身治疗和 NSCLC 复发之间至少有 12 个月的无病间隔的情况下，才允许完成新辅助/辅助化学疗法/免疫疗法和/或联合模式化学疗法/放射疗法。 不允许先前使用 EGFR-TKI 或其他 TKI 进行治疗；
• 脑转移灶应≥3个脑转移灶。 这些病灶中至少有一个靶病灶直径大于1厘米（CNS转移患者。 其病情在神经系统上稳定是合格的。 任何先前的确定性治疗或糖皮质激素治疗必须在试验治疗开始前至少 2 周完成。）。

• RECIST v1.1 标准的放射学可测量疾病：

  1. 至少一个目标病灶以前没有被辐射过，并且根据 RECIST v1.1 是可测量的；
  2. 可接受的疾病评估放射学程序包括对比增强常规或螺旋计算机断层扫描 (CT)，或对比增强磁共振成像 (MRI)；非造影CT扫描仅适用于既对静脉造影剂过敏又不能配合MRI，或无法进行MRI的受试者。 以下内容不允许作为目标病变的唯一文件：正电子发射断层扫描 (PET)/CT 的 CT 组成部分、单独的超声、核扫描（包括骨骼或 PET 扫描）、胸部 X 光或骨骼 X 光片以及肿瘤标志物；

• 足够的器官功能，包括：

  1. 估计的肌酐清除率 >30 mL/min（由 Cockcroft-Gault 公式或研究地点的标准公式确定）；
  2. 尿液试纸显示尿蛋白 <3+。 如果试纸测得的尿蛋白≥3+，则应获取尿蛋白/肌酐比值 (UPC)。 只有当 UPC <2.0 时，受试者才可以进入；
  3. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500个细胞/mm3；
  4. 血小板≥100,000个细胞/mm3；
  5. 血红蛋白≥10.0 g/dL；
  6. 胆红素≤1.5 x ULN；
  7. AST（也称为 SGOT）和 ALT（也称为 SGPT）<2.5 x ULN（如果有肝转移，则 <5.0 x ULN）。
• 女性受试者必须已绝经（定义为末次月经后闭经 12 个月），或者她们或其伴侣必须手术绝育，或者必须同意在接受研究治疗期间及之后至少 3 个月内使用有效的避孕措施。 有效避孕的定义将基于研究者使用以下标准的判断：

女性可接受的避孕措施包括植入物、注射剂、复方口服避孕药、宫内节育器 (IUD)、性禁欲或已通过手术绝育（例如通过输精管结扎术）至少 6 个月的伴侣。 男性可接受的避孕措施包括至少 6 个月的手术不育（例如通过输精管切除术）、禁欲或避孕套加杀精子剂。

• 所有具有生殖潜力的女性受试者在开始研究治疗之前必须进行阴性妊娠试验（血清或尿液）；
• 男性受试者或其女性伴侣必须通过手术绝育或必须同意在接受研究治疗期间及之后至少 3 个月内使用有效的避孕措施。 有效避孕的定义将基于研究者的判断。 或者女性伴侣必须是绝经后（定义为上次月经后闭经 12 个月）；
• 愿意并能够遵守研究计划的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。

排除标准：

• 任何混合组织学和/或细胞学证据，包括小细胞或类癌肺癌的成分。 允许有腺癌的变异，但不能存在鳞状细胞；
• 除了外显子 19 缺失或外显子 21 中的 L858R 以外的任何其他突变，无论是否存在外显子 20 T790M 突变。 肿瘤样本中的两种突变（外显子 19 缺失和外显子 21 中的 L858R 突变）；
• 有症状的脑转移或软脑膜转移，神经系统不稳定或需要增加类固醇剂量以在开始达克替尼前两周内控制中枢神经系统症状；
• 任何先前对局部晚期或转移性 NSCLC 进行的抗癌全身治疗，包括但不限于化疗、靶向治疗、小分子、EGFR-TKIs 和其他 TKIs、单克隆抗体、抗癌疫苗、放疗（对病灶的姑息性放疗除外）本研究的肿瘤评估将不会遵循，即非目标病变）。 只有在完成全身治疗和 NSCLC 复发之间至少有 12 个月的无病间隔的情况下，才允许完成新辅助/辅助化学疗法/免疫疗法和/或联合模式化学疗法/放射疗法。 不允许先前使用 EGFR-TKI 或其他 TKI 进行治疗；
• 基线评估后 2 周内的任何手术（不包括淋巴结活检等小手术）、姑息性放疗或胸膜固定术；
• 任何可能影响研究药物摄入、转运或吸收的临床显着胃肠道异常，例如无法口服药物；
• 目前正在参加另一项治疗性临床研究；
• 任何会限制理解或提供知情同意和/或影响遵守本研究要求的精神或认知障碍；或已知的药物滥用/酒精滥用；

• 有或目前怀疑有弥漫性非感染性肺炎或间质性肺病的病史，包括：

  1. 间质性肺病、药物引起的间质病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史或任何临床活动性间质性肺病的证据；
  2. 基线时 CT 扫描证明预先存在的特发性肺纤维化；
  3. 通过临床检查或 <70 Torr 的动脉氧分压确定的肺功能不足。
• 任何半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的病史

• 心律、传导或静息 ECG 形态的临床重要异常（例如 完全性左束支传导阻滞、二度心脏传导阻滞、三度心脏传导阻滞）或：

  1. 确诊或疑似先天性长 QT 综合征；
  2. 任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）；
  3. 心电图 QTc 延长； QTc 必须小于 CTCAE v4.0 2 级（≤480 毫秒），如果需要，使用 Fridericia 或 Bazett 的校正公式并由研究者手动读取。 在对观察到的 QTc 延长的可纠正原因进行管理后，可以重复 ECG 以评估资格；
  4. 任何二度或三度心脏传导阻滞病史；
  5. 在存在临床症状（例如，低血压、低灌注证据）的情况下，ECG 上的心率 <45 次/分钟；
• 严重受损（定义为 Child-Pugh C 级）肝功能障碍；
• 先前的恶性肿瘤：如果受试者在过去五年内有另一种并发恶性肿瘤的病史或活动性疾病的证据，则他们将不符合条件。 例外情况将得到有效治疗，既往有非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌病史且无活动性疾病证据；
• 其他严重的急性或慢性疾病，可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不适合参加本研究；
• 使用作为 CYP2D6 底物的窄治疗指数药物（普鲁卡因胺、匹莫齐特和硫利达嗪等）从筛选到随机化。