Otevřená, multicentrická studie fáze II dacomitinibu pro EGFR mutovaný nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí dobrovolně poskytnutého, osobně podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu;
• Věk ≥ 18 let, muž nebo žena;
• Přítomnost aktivační mutace EGFR (delece exonu 19 nebo mutace L858R v exonu 21) ve vzorku nádoru stanovená místní laboratoří. Je přijatelné, aby do této studie byli zahrnuti subjekty s přítomností mutace exonu 20 T790M spolu s aktivační mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace L858R v exonu 21);
• Důkaz nově diagnostikovaného stadia IIIB/IV (založeného na systému stagingu Union for International Cancer Control (UICC) verze 7) nebo rekurentního (minimálně 12měsíční interval bez onemocnění mezi dokončením systémové léčby a požadovaným recidivou NSCLC) NSCLC adenokarcinomu histo- a/nebo cytopatologie nebo její patologicky akceptované varianty s použitím vzorku nádoru (posuzováno podle přijatých standardů místní laboratoří). Pro tento účel bude použita Světová zdravotnická organizace/Mezinárodní asociace pro studium histologické klasifikace kritérií karcinomu plic a nebude povolena diagnostika NSCLC NOS (jinak nespecifikováno), skvamózních nebo smíšených adenoskvamózních plicních karcinomů;
• mít ECOG PS 0 nebo 1;
• Žádná předchozí léčba systémovou terapií lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC. Dokončená neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie/imunoterapie a/nebo kombinovaná chemoterapie/radiační terapie povolena pouze v případech, kdy mezi dokončením systémové terapie a recidivou NSCLC je interval bez onemocnění minimálně 12 měsíců. Předchozí léčba EGFR-TKI nebo jinými TKI není povolena;
• Mozkové metastázy by měly být větší nebo rovné 3 metastatickým lézím v mozku. Alespoň jeden průměr cílové léze mezi těmito lézemi by měl být větší než 1 centimetr (Pacienti s metastázami do CNS). jejichž stav byl neurologicky stabilní, byli způsobilí. Jakákoli předchozí definitivní léčba nebo léčba glukokortikoidy musela být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením zkušební léčby.）.

• Radiologicky měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1:

  1. Alespoň jedna cílová léze, která nebyla dříve ozářena a je měřitelná podle RECIST v1.1;
  2. Přijatelné radiologické postupy pro hodnocení onemocnění zahrnují konvenční nebo spirální počítačovou tomografii (CT) se zvýšeným kontrastem nebo zobrazování magnetickou rezonancí se zvýšeným kontrastem (MRI); Nekontrastní CT sken je přijatelný pouze pro subjekty, které jsou alergičtí na intravenózní kontrast a nejsou schopni spolupracovat s MRI, nebo MRI není k dispozici. Jako jediná dokumentace cílových lézí není povoleno: CT složka pozitronové emisní tomografie (PET)/CT, samotný ultrazvuk, nukleární skeny (včetně kostních nebo PET skenů), RTG hrudníku nebo rentgenové snímky kostí a nádorové markery;

• Přiměřená funkce orgánů, včetně:

  1. Odhadovaná clearance kreatininu >30 ml/min (stanovená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo podle standardního vzorce místa studie);
  2. Protein v moči <3+ pomocí měrky na moč. Pokud je bílkovina v moči z měrky ≥3+, pak by měl být získán poměr bílkovin/kreatinin v moči (UPC). Subjekt může vstoupit pouze v případě, že UPC je <2,0;
  3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 buněk/mm3;
  4. Krevní destičky ≥100 000 buněk/mm3;
  5. Hemoglobin ≥10,0 g/dl；
  6. bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  7. AST (také známý jako SGOT) a ALT (také známý jako SGPT) <2,5 x ULN (<5,0 x ULN, pokud jsou metastázy v játrech).
• Ženské subjekty musí být po menopauze (definované jako 12 měsíců amenorey po poslední menstruaci), nebo musí být ony nebo jejich partneři chirurgicky sterilní, nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studijní léčby a alespoň 3 měsíce poté. Definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku zkoušejícího za použití následujících kritérií:

Přijatelná antikoncepce pro ženy zahrnuje implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska (IUD), sexuální abstinenci nebo partnera, který je chirurgicky sterilní (např. vasektomií) po dobu alespoň 6 měsíců. Přijatelná antikoncepce pro muže zahrnuje chirurgickou sterilitu (např. vazektomií) po dobu alespoň 6 měsíců, sexuální abstinenci nebo kondomy plus spermicid.

• Všechny ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít před zahájením studijní léčby negativní těhotenský test (sérum nebo moč);
• Muži nebo jejich partnerky musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby studiem a po dobu alespoň 3 měsíců poté. Definice účinné antikoncepce bude vycházet z úsudku zkoušejícího. Nebo partnerky musí být po menopauze (definované jako 12 měsíců amenorey po poslední menstruaci);
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy studie, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli důkaz smíšené histo- a/nebo cytologie, který zahrnuje prvky malobuněčného nebo karcinoidního karcinomu plic. Variace adenokarcinomu jsou povoleny, nesmí však být přítomen žádný skvamózní element;
• Jakákoli jiná mutace jiná než delece exonu 19 nebo L858R v exonu 21, s nebo bez přítomnosti mutace exonu 20 T790M. Obě mutace (delece exonu 19 a mutace L858R v exonu 21) ve vzorku nádoru;
• Symptomatické mozkové nebo leptomeningeální metastázy, které jsou neurologicky nestabilní nebo vyžadují zvyšující se dávky steroidů ke zvládnutí příznaků CNS během dvou týdnů před zahájením léčby dacomitinibem;
• Jakákoli předchozí protinádorová systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC včetně, ale bez omezení na ně, chemoterapie, cílených terapií, malých molekul, EGFR-TKI a dalších TKI, monoklonálních protilátek, protinádorových vakcín, radioterapie (jiná než paliativní radioterapie lézí které nebudou následovat pro hodnocení nádoru v této studii, tj. necílové léze). Dokončená neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie/imunoterapie a/nebo kombinovaná chemoterapie/radiační terapie je povolena pouze v případech, kdy mezi dokončením systémové terapie a recidivou NSCLC je minimálně 12měsíční interval bez onemocnění. Předchozí léčba EGFR-TKI nebo jinými TKI není povolena;
• Jakýkoli chirurgický zákrok (kromě menších výkonů, jako je biopsie lymfatických uzlin), paliativní radioterapie nebo pleurodéza do 2 týdnů od výchozího hodnocení;
• Jakékoli klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zhoršit příjem, tranzit nebo absorpci studovaného léku, jako je neschopnost užívat perorální léky;
• Aktuální zařazení do jiné terapeutické klinické studie;
• Jakákoli psychiatrická nebo kognitivní porucha, která by omezovala porozumění nebo poskytování informovaného souhlasu a/nebo ohrožovala soulad s požadavky této studie; nebo známé zneužívání drog/zneužívání alkoholu;

• Anamnéza nebo současné podezření na difuzní neinfekční pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění včetně:

  1. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby;
  2. Preexistující idiopatická plicní fibróza prokázaná CT vyšetřením na počátku;
  3. Nedostatečná funkce plic zjištěná buď klinickým vyšetřením nebo tlakem arteriálního kyslíku <70 Torr.
• Jakákoli anamnéza intolerance galaktózy, Lappova deficitu laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy

• Klinicky významné abnormality srdečního rytmu, vedení nebo morfologie klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok druhého stupně, srdeční blokáda třetího stupně) NEBO:

  1. Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu;
  2. Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes);
  3. Prodloužený QTc na EKG; QTc musí být nižší než CTCAE v4.0 stupeň 2 (≤ 480 ms) s použitím Fridericiova nebo Bazettova korekčního vzorce s manuálním odečtením zkoušejícím, pokud je to vyžadováno. EKG lze opakovat pro hodnocení způsobilosti po zvládnutí opravitelných příčin pozorovaného prodloužení QTc;
  4. Jakákoli anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně;
  5. Srdeční frekvence < 45 tepů za minutu na EKG v přítomnosti klinických příznaků (např. hypotenze, známky hypoperfuze);
• Těžce narušená (definovaná jako Child-Pugh třída C) jaterní dysfunkce;
• Předchozí malignita: Subjekty nebudou způsobilé, pokud mají v předchozích pěti letech anamnézu nebo důkaz aktivního onemocnění jiné souběžné malignity. Výjimkou by byla účinná léčba nemelanomové rakoviny kůže v anamnéze nebo rakoviny děložního čípku in situ bez známek aktivního onemocnění;
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní stav, který může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním zkoumaného léčiva nebo může interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobil, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie;
• Použití léků s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP2D6 (prokainamid, pimozid a thioridazin atd.) od screeningu po randomizaci.