Et åbent, multicenter, fase II-studie af Dacomitinib til EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Udlevering af et frivilligt givet, personligt underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykkedokument;
• Alder≥18 år, mand eller kvinde;
• Tilstedeværelsen af ​​en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion eller L858R mutation i exon 21) i tumorprøve bestemt af det lokale laboratorium. Det er acceptabelt, at forsøgspersoner med tilstedeværelsen af ​​exon 20 T790M-mutationen sammen med enten EGFR-aktiverende mutation (exon 19-deletion eller L858R-mutationen i exon 21) inkluderes i denne undersøgelse;
• Evidens for nyligt diagnosticeret stadium IIIB/IV (baseret på Union for International Cancer Control (UICC) stadiesystem version 7) eller tilbagevendende (minimum 12 måneders sygdomsfrit interval mellem afslutning af systemisk terapi og gentagelse af NSCLC påkrævet) NSCLC af adenokarcinom histo- og/eller cytopatologi eller dens patologisk accepterede varianter ved anvendelse af tumorprøver (vurderet i henhold til accepterede standarder af et lokalt laboratorium). Til dette formål vil Verdenssundhedsorganisationen/International Association of Study of Lung Cancer Histologic Classification of Lung Cancer Criteria blive brugt, og diagnosticering af NSCLC NOS (ikke andet specificeret), planoplade eller blandet adeno-pladecellekarcinom vil ikke være tilladt;
• Har en ECOG PS på 0 eller 1;
• Ingen forudgående behandling med systemisk terapi for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC. Afsluttet neoadjuverende/adjuverende kemoterapi/immunterapi og/eller kombineret kemoterapi/strålebehandling er kun tilladt i tilfælde, hvor der er et minimum på 12 måneders sygdomsfrit interval mellem afslutning af systemisk behandling og tilbagefald af NSCLC. Forudgående behandling med en EGFR-TKI eller andre TKI'er er ikke tilladt;
• Hjernemetastaselæsioner bør være mere end eller lig med 3 metastatiske læsioner i hjernen. Mindst én mållæsions diameter blandt disse læsioner bør være mere end 1 centimeter（ Patienter med CNS-metastaser. hvis tilstand var neurologisk stabil var berettiget. Enhver tidligere endelig behandling eller glukokortikoidbehandling skulle afsluttes mindst 2 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen.）.

• Radiologisk målbar sygdom ved RECIST v1.1 kriterier:

  1. Mindst én mållæsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet, og som er målbar i henhold til RECIST v1.1;
  2. Acceptable radiologiske procedurer til sygdomsvurdering omfatter kontrastforstærket konventionel eller spiralcomputertomografi (CT) eller kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI); Ikke-kontrast-CT-scanning er kun acceptabel for forsøgspersoner, der både er allergiske over for intravenøs kontrast og ude af stand til at samarbejde med MR, eller MR er ikke tilgængelig. Følgende er ikke tilladt som eneste dokumentation for mållæsioner: CT-komponent af positronemissionstomografi (PET)/CT, ultralyd alene, nukleare scanninger (inklusive knogle- eller PET-scanninger), røntgenbilleder af thorax eller knogle røntgenbilleder og tumormarkører;

• Tilstrækkelig organfunktion, herunder:

  1. Estimeret kreatininclearance >30 ml/min (som bestemt ved Cockcroft-Gaults formel eller undersøgelsesstedets standardformel);
  2. Urinprotein <3+ ved urinpind. Hvis urinprotein med dipstick er ≥3+, skal der opnås et urinprotein/kreatinin-forhold (UPC). Emnet må kun deltage, hvis UPC er <2,0;
  3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500 celler/mm3;
  4. Blodplader ≥100.000 celler/mm3;
  5. Hæmoglobin ≥10,0 g/dL；
  6. Bilirubin≤1,5 x ULN;
  7. AST (også kendt som SGOT) og ALT (også kendt som SGPT) <2,5 x ULN (<5,0 x ULN hvis levermetastaser).
• Kvindelige forsøgspersoner skal være postmenopausale (defineret som 12 måneders amenoré efter sidste menstruation), eller de eller deres partnere skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention, mens de modtager undersøgelsesbehandling og i mindst 3 måneder derefter. Definitionen af ​​effektiv prævention vil være baseret på efterforskerens vurdering ved hjælp af følgende kriterier:

Acceptabel prævention til kvinder omfatter implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, intrauterine anordninger (IUD), seksuel afholdenhed eller en partner, der har været kirurgisk steril (f.eks. ved vasektomi) i mindst 6 måneder. Acceptabel prævention til en mand omfatter kirurgisk sterilitet (f.eks. ved vasektomi) i mindst 6 måneder, seksuel afholdenhed eller kondomer plus spermicid.

• Alle kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling;
• Mandlige forsøgspersoner eller deres kvindelige partnere skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention, mens de modtager undersøgelsesbehandling og i mindst 3 måneder derefter. Definitionen af ​​effektiv prævention vil være baseret på efterforskerens vurdering. Eller kvindelige partnere skal være postmenopausale (defineret som 12 måneders amenoré efter sidste menstruation);
• Villig og i stand til at overholde planlagte studiebesøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert bevis på blandet histo- og/eller cytologi, der inkluderer elementer af småcellet eller carcinoid lungekræft. Variationer af adenocarcinom er tilladt, dog kan intet pladeelement være til stede;
• Enhver anden mutation end exon 19 deletion eller L858R i exon 21, med eller uden tilstedeværelsen af ​​exon 20 T790M mutationen. Begge mutationer (exon 19 deletion og L858R mutation i exon 21) i en tumorprøve;
• Symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser, som er neurologisk ustabile eller kræver stigende doser af steroider for at håndtere CNS-symptomer inden for to uger før start af dacomitinib;
• Enhver tidligere anti-cancer systemisk behandling af lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, herunder men ikke begrænset til kemoterapi, målrettede terapier, små molekyler, EGFR-TKI'er og andre TKI'er, monoklonale antistoffer, anti-cancer vacciner, strålebehandling (bortset fra palliativ strålebehandling til læsioner) som ikke vil blive fulgt til tumorvurdering i denne undersøgelse, dvs. ikke-mållæsioner). Fuldført neoadjuverende/adjuverende kemoterapi/immunterapi og/eller kombineret kemoterapi/strålebehandling er kun tilladt i tilfælde, hvor der er et minimum på 12 måneders sygdomsfrit interval mellem afslutning af systemisk behandling og tilbagefald af NSCLC. Forudgående behandling med en EGFR-TKI eller andre TKI'er er ikke tilladt;
• Enhver operation (ikke inklusive mindre procedurer såsom lymfeknudebiopsi), palliativ strålebehandling eller pleurodese inden for 2 uger efter baseline-vurderinger;
• Alle klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan forringe indtagelse, transit eller absorption af undersøgelseslægemidlet, såsom manglende evne til at tage oral medicin;
• Aktuel optagelse i en anden terapeutisk klinisk undersøgelse;
• Enhver psykiatrisk eller kognitiv lidelse, der ville begrænse forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke og/eller kompromittere overholdelse af kravene i denne undersøgelse; eller kendt stofmisbrug/alkoholmisbrug;

• Anamnese med eller aktuelt mistænkt diffus ikke-infektiøs pneumonitis eller interstitiel lungesygdom, herunder:

  1. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel sygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom;
  2. Eksisterende idiopatisk lungefibrose påvist ved CT-scanning ved baseline;
  3. Utilstrækkelig lungefunktion som bestemt ved enten klinisk undersøgelse eller en arteriel iltspænding på <70 Torr.
• Enhver historie med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption

• Klinisk vigtige abnormiteter i hjerterytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f. komplet venstre grenblok, anden grads hjerteblok, tredje grads hjerteblok) ELLER:

  1. Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom;
  2. Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes);
  3. Forlænget QTc på EKG; QTc skal være mindre end CTCAE v4.0 Grade 2 (≤480 msek) ved at bruge Fridericias eller Bazetts korrektionsformel med en manuel aflæsning af investigator, hvis det kræves. EKG'et kan gentages for evaluering af egnethed efter håndtering af korrigerbare årsager til observeret QTc-forlængelse;
  4. Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokade;
  5. Hjertefrekvens <45 slag i minuttet på EKG ved tilstedeværelse af kliniske symptomer (f.eks. hypotension, tegn på hypoperfusion);
• Svært svækket (defineret som Child-Pugh klasse C) leverdysfunktion;
• Tidligere malignitet: Forsøgspersoner vil ikke være kvalificerede, hvis de har en historie med eller tegn på aktiv sygdom af en anden samtidig malignitet inden for de foregående fem år. Undtagelse ville være effektivt behandlet tidligere historie med non-melanom hudkræft eller in-situ livmoderhalskræft uden tegn på aktiv sygdom;
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgslægemidler eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre emnet uegnet til at deltage i denne undersøgelse;
• Brug af lægemidler med smalt terapeutisk indeks, der er CYP2D6-substrater (procainamid, pimozid og thioridazin osv.) fra screening til randomisering.