Un estudio abierto, multicéntrico, de fase II de dacomitinib para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) mutado en EGFR con metástasis cerebrales

Criterios de inclusión:

• Entrega de un documento de consentimiento informado por escrito entregado voluntariamente, firmado personalmente y fechado;
• Edad≥18 años, hombre o mujer;
• La presencia de una mutación activadora de EGFR (deleción del exón 19 o la mutación L858R en el exón 21) en la muestra tumoral determinada por el laboratorio local. Es aceptable que los sujetos con la presencia de la mutación T790M en el exón 20 junto con la mutación activadora de EGFR (deleción del exón 19 o mutación L858R en el exón 21) se incluyan en este estudio;
• Evidencia de estadio IIIB/IV recién diagnosticado (basado en la versión 7 del sistema de estadificación de la Unión para el Control Internacional del Cáncer (UICC)) o recurrente (se requiere un intervalo mínimo de 12 meses sin enfermedad entre la finalización de la terapia sistémica y la recurrencia del NSCLC) NSCLC de adenocarcinoma histo- y/o citopatología o sus variantes patológicamente aceptadas usando muestra tumoral (evaluada según estándares aceptados por un laboratorio local). Para este fin, se utilizará la clasificación histológica de cáncer de pulmón de la Organización Mundial de la Salud/Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y no se permitirá el diagnóstico de NSCLC NOS (no especificado), carcinomas de pulmón escamosos o adenoescamosos mixtos;
• Tener un ECOG PS de 0 o 1;
• Sin tratamiento previo con terapia sistémica para NSCLC localmente avanzado o metastásico. Quimioterapia/inmunoterapia neoadyuvante/adyuvante completa y/o quimioterapia/radioterapia de modalidad combinada permitidas solo en los casos en los que haya un intervalo mínimo de 12 meses sin enfermedad entre la finalización de la terapia sistémica y la recurrencia del NSCLC. No se permite el tratamiento previo con un EGFR-TKI u otros TKI;
• Las lesiones de metástasis cerebrales deben ser mayores o iguales a 3 lesiones metastásicas en el cerebro. El diámetro de al menos una lesión diana entre estas lesiones debe ser superior a 1 centímetro (pacientes con metástasis en el SNC). cuya condición era neurológicamente estable eran elegibles. Cualquier tratamiento definitivo previo o terapia con glucocorticoides debía completarse al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento de prueba.）.

• Enfermedad medible radiológicamente según los criterios RECIST v1.1:

  1. Al menos una lesión diana que no haya sido irradiada previamente y sea medible según RECIST v1.1;
  2. Los procedimientos radiológicos aceptables para la evaluación de la enfermedad incluyen tomografía computarizada (TC) espiral o convencional mejorada con contraste, o resonancia magnética nuclear (RMN) mejorada con contraste; La tomografía computarizada sin contraste es aceptable solo para sujetos que son alérgicos al contraste intravenoso y no pueden cooperar con la resonancia magnética, o si la resonancia magnética no está disponible. Los siguientes no están permitidos como única documentación de lesiones objetivo: componente de TC de tomografía por emisión de positrones (PET)/TC, ultrasonido solo, exploraciones nucleares (incluidas exploraciones de huesos o PET), radiografías de tórax o radiografías de huesos y marcadores tumorales;

• Función adecuada de los órganos, que incluye:

  1. Depuración de creatinina estimada >30 ml/min (según lo determinado por la fórmula de Cockcroft-Gault o la fórmula estándar del sitio de estudio);
  2. Proteína urinaria <3+ por tira reactiva de orina. Si la proteína en orina por tira reactiva es ≥3+, entonces se debe obtener una relación proteína/creatinina en orina (UPC). El sujeto puede ingresar solo si UPC es <2.0;
  3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/mm3;
  4. Plaquetas ≥100.000 células/mm3;
  5. Hemoglobina ≥10,0 g/dL;
  6. Bilirrubina≤1,5 x LSN;
  7. AST (también conocida como SGOT) y ALT (también conocida como SGPT) <2,5 x ULN (<5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas).
• Las mujeres deben ser posmenopáusicas (definidas como 12 meses de amenorrea después de la última menstruación), o ellas o sus parejas deben estar estériles quirúrgicamente, o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos mientras reciben el tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador utilizando los siguientes criterios:

Los anticonceptivos aceptables para las mujeres incluyen implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos (DIU), abstinencia sexual o una pareja que haya sido esterilizada quirúrgicamente (p. ej., mediante vasectomía) durante al menos 6 meses. La anticoncepción aceptable para un hombre incluye esterilidad quirúrgica (p. ej., mediante vasectomía) durante al menos 6 meses, abstinencia sexual o condones más espermicida.

• Todas las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) antes de comenzar el tratamiento del estudio;
• Los sujetos masculinos o sus parejas femeninas deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos mientras reciben el tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador. O las parejas femeninas deben ser posmenopáusicas (definidas como 12 meses de amenorrea después de la última menstruación);
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cualquier evidencia de histo y/o citología mixta que incluya elementos de cáncer de pulmón de células pequeñas o carcinoide. Se permiten variaciones de adenocarcinoma, sin embargo, no puede estar presente ningún elemento escamoso;
• Cualquier otra mutación que no sea la deleción del exón 19 o L858R en el exón 21, con o sin la presencia de la mutación T790M en el exón 20. Ambas mutaciones (deleción del exón 19 y mutación L858R en el exón 21) dentro de una muestra de tumor;
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas, que son neurológicamente inestables o requieren dosis crecientes de esteroides para controlar los síntomas del SNC dentro de las dos semanas anteriores al inicio de dacomitinib;
• Cualquier tratamiento sistémico previo contra el cáncer de NSCLC localmente avanzado o metastásico, incluidos, entre otros, quimioterapia, terapias dirigidas, moléculas pequeñas, EGFR-TKI y otros TKI, anticuerpos monoclonales, vacunas contra el cáncer, radioterapia (que no sea radioterapia paliativa de lesiones que no se seguirán para la evaluación del tumor en este estudio, es decir, lesiones no diana). Quimioterapia/inmunoterapia neoadyuvante/adyuvante completa y/o quimioterapia/radioterapia de modalidad combinada permitidas solo en los casos en los que haya un intervalo mínimo de 12 meses sin enfermedad entre la finalización de la terapia sistémica y la recurrencia del NSCLC. No se permite el tratamiento previo con un EGFR-TKI u otros TKI;
• Cualquier cirugía (sin incluir procedimientos menores como la biopsia de ganglio linfático), radioterapia paliativa o pleurodesis dentro de las 2 semanas posteriores a las evaluaciones iniciales;
• Cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda afectar la ingesta, el tránsito o la absorción del fármaco del estudio, como la incapacidad para tomar medicación oral;
• Inscripción actual en otro estudio clínico terapéutico;
• Cualquier trastorno psiquiátrico o cognitivo que limite la comprensión o la prestación del consentimiento informado y/o comprometa el cumplimiento de los requisitos de este estudio; o abuso de drogas/abuso de alcohol conocido;

• Historial de neumonitis difusa no infecciosa o enfermedad pulmonar intersticial, o sospecha actual, que incluye:

  1. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;
  2. Fibrosis pulmonar idiopática preexistente evidenciada por tomografía computarizada al inicio del estudio;
  3. Función pulmonar insuficiente determinada por un examen clínico o una tensión de oxígeno arterial de <70 Torr.
• Cualquier antecedente de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa

• Anomalías clínicamente importantes en el ritmo cardíaco, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado, bloqueo cardíaco de tercer grado) O:

  1. Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado;
  2. Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes);
  3. QTc prolongado en ECG; QTc debe ser inferior a CTCAE v4.0 Grado 2 (≤480 mseg) usando la fórmula de corrección de Fridericia o Bazett con una lectura manual por parte del investigador si es necesario. El ECG puede repetirse para evaluar la elegibilidad después del manejo de las causas corregibles de la prolongación QTc observada;
  4. Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado;
  5. Frecuencia cardíaca <45 latidos por minuto en el ECG en presencia de síntomas clínicos (p. ej., hipotensión, evidencia de hipoperfusión);
• Disfunción hepática severamente deteriorada (definida como Child-Pugh Clase C);
• Neoplasia maligna anterior: los sujetos no serán elegibles si tienen antecedentes o evidencia de enfermedad activa de otra neoplasia maligna concurrente en los cinco años anteriores. La excepción sería un historial anterior tratado de cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino in situ sin evidencia de enfermedad activa;
• Otra afección médica aguda o crónica grave que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para participar en este estudio;
• Uso de fármacos de índice terapéutico estrecho que son sustratos de CYP2D6 (procainamida, pimozida y tioridazina, etc.) desde la selección hasta la aleatorización.