En åpen etikett, multisenter, fase II-studie av Dacomitinib for EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Levering av et frivillig gitt, personlig signert og datert, skriftlig informert samtykkedokument;
• Alder≥18 år, mann eller kvinne;
• Tilstedeværelsen av en EGFR-aktiverende mutasjon (ekson 19-sletting eller L858R-mutasjonen i ekson 21) i tumorprøve bestemt av det lokale laboratoriet. Det er akseptabelt at forsøkspersoner med tilstedeværelsen av ekson 20 T790M-mutasjonen sammen med enten EGFR-aktiverende mutasjon (ekson 19-delesjon eller L858R-mutasjonen i ekson 21) inkluderes i denne studien;
• Bevis på nydiagnostisert stadium IIIB/IV (basert på Union for International Cancer Control (UICC) iscenesettelsessystem versjon 7) eller tilbakevendende (minimum 12 måneder sykdomsfritt intervall mellom fullføring av systemisk terapi og tilbakefall av NSCLC nødvendig) NSCLC av adenokarsinom histo- og/eller cytopatologi eller dens patologisk aksepterte varianter ved bruk av tumorprøver (vurdert i henhold til aksepterte standarder av et lokalt laboratorium). For dette formålet vil Verdens helseorganisasjon/International Association of Study of Lung Cancer Histologic Classification of Lung Cancer Criteria bli brukt, og diagnosen NSCLC NOS (ikke annet spesifisert), plateepitel eller blandede adeno-plateepitel lungekarsinomer vil ikke tillates;
• Ha en ECOG PS på 0 eller 1;
• Ingen tidligere behandling med systemisk terapi for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC. Fullført neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi/immunoterapi og/eller kombinert kjemoterapi/strålebehandling er kun tillatt i tilfeller der det er minimum 12 måneders sykdomsfritt intervall mellom fullført systemisk terapi og tilbakefall av NSCLC. Tidligere behandling med en EGFR-TKI eller andre TKIer er ikke tillatt;
• Lesjoner i hjernemetastaser bør være mer enn eller lik 3 metastatiske lesjoner i hjernen. Minst én mållesjons diameter blant disse lesjonene bør være mer enn 1 centimeter（ Pasienter med CNS-metastaser. hvis tilstand var nevrologisk stabil var kvalifisert. Enhver tidligere definitiv behandling eller glukokortikoidbehandling måtte fullføres minst 2 uker før oppstart av prøvebehandlingen.）.

• Radiologisk målbar sykdom ved RECIST v1.1-kriterier:

  1. Minst én mållesjon som ikke tidligere har blitt bestrålet, og som er målbar i henhold til RECIST v1.1;
  2. Akseptable radiologiske prosedyrer for sykdomsvurdering inkluderer kontrastforsterket konvensjonell eller spiral computertomografi (CT), eller kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI); CT-skanning uten kontrast er bare akseptabelt for personer som både er allergiske mot intravenøs kontrast og ikke kan samarbeide med MR, eller MR er ikke tilgjengelig. Følgende er ikke tillatt som eneste dokumentasjon av mållesjoner: CT-komponent av positronemisjonstomografi (PET)/CT, ultralyd alene, kjernefysiske skanninger (inkludert bein- eller PET-skanninger), røntgen av thorax eller beinrøntgenbilder og tumormarkører;

• Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert:

  1. Estimert kreatininclearance >30 ml/min (bestemt av Cockcroft-Gault-formelen eller studiestedets standardformel);
  2. Urinprotein <3+ ved urinpeilepinne. Hvis urinprotein med peilepinne er ≥3+, bør et urinprotein/kreatinin-forhold (UPC) oppnås. Emnet kan bare delta hvis UPC er <2.0;
  3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 celler/mm3;
  4. Blodplater ≥100 000 celler/mm3;
  5. Hemoglobin ≥10,0 g/dL；
  6. Bilirubin≤1,5 x ULN;
  7. AST (også kjent som SGOT) og ALT (også kjent som SGPT) <2,5 x ULN (<5,0 x ULN hvis levermetastaser).
• Kvinnelige forsøkspersoner må være postmenopausale (definert som 12 måneder med amenoré etter siste menstruasjon), eller de eller deres partnere må være kirurgisk sterile, eller må samtykke i å bruke effektiv prevensjon mens de får studiebehandling og i minst 3 måneder etterpå. Definisjonen av effektiv prevensjon vil være basert på etterforskerens vurdering ved å bruke følgende kriterier:

Akseptabel prevensjon for kvinner inkluderer implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, intrauterine enheter (IUD), seksuell avholdenhet eller en partner som har vært kirurgisk steril (f.eks. ved vasektomi) i minst 6 måneder. Akseptabel prevensjon for en mann inkluderer kirurgisk sterilitet (f.eks. ved vasektomi) i minst 6 måneder, seksuell avholdenhet eller kondomer pluss sæddrepende middel.

• Alle kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) før studiebehandling starter;
• Mannlige forsøkspersoner eller deres kvinnelige partnere må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke effektiv prevensjon mens de får studiebehandling og i minst 3 måneder etterpå. Definisjonen av effektiv prevensjon vil være basert på etterforskerens vurdering. Eller kvinnelige partnere må være postmenopausale (definert som 12 måneder med amenoré etter siste menstruasjon);
• Villig og i stand til å overholde planlagte studiebesøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert bevis på blandet histo- og/eller cytologi som inkluderer elementer av småcellet eller karsinoid lungekreft. Variasjoner av adenokarsinom er tillatt, men ingen plateepitel kan være tilstede;
• Enhver annen mutasjon enn ekson 19-delesjon eller L858R i ekson 21, med eller uten tilstedeværelse av ekson 20 T790M-mutasjonen. Begge mutasjoner (ekson 19-delesjon og L858R-mutasjon i ekson 21) i en tumorprøve;
• Symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser, som er nevrologisk ustabile eller krever økende doser av steroider for å håndtere CNS-symptomer innen to uker før oppstart av dacomitinib;
• Enhver tidligere anti-kreft systemisk behandling av lokalt avansert eller metastatisk NSCLC inkludert men ikke begrenset til kjemoterapi, målrettede terapier, små molekyler, EGFR-TKI og andre TKI, monoklonale antistoffer, anti-kreft vaksiner, strålebehandling (annet enn palliativ strålebehandling mot lesjoner) som ikke vil bli fulgt for tumorvurdering i denne studien, dvs. ikke-mållesjoner). Fullført neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi/immunterapi og/eller kombinert kjemoterapi/strålebehandling er kun tillatt i tilfeller der det er et minimum på 12 måneders sykdomsfritt intervall mellom fullført systemisk terapi og tilbakefall av NSCLC. Tidligere behandling med en EGFR-TKI eller andre TKIer er ikke tillatt;
• Enhver operasjon (ikke inkludert mindre prosedyrer som lymfeknutebiopsi), palliativ strålebehandling eller pleurodese innen 2 uker etter baselinevurderinger;
• Eventuelle klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan svekke inntak, transitt eller absorpsjon av studiemedikamentet, slik som manglende evne til å ta orale medisiner;
• Nåværende påmelding i en annen terapeutisk klinisk studie;
• Enhver psykiatrisk eller kognitiv lidelse som vil begrense forståelsen eller gjengivelsen av informert samtykke og/eller kompromittere overholdelse av kravene i denne studien; eller kjent narkotikamisbruk/alkoholmisbruk;

• Historie om, eller for øyeblikket mistenkt, diffus ikke-infeksiøs pneumonitt eller interstitiell lungesykdom, inkludert:

  1. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell sykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom;
  2. Eksisterende idiopatisk lungefibrose påvist ved CT-skanning ved baseline;
  3. Utilstrekkelig lungefunksjon som bestemt ved enten klinisk undersøkelse eller en arteriell oksygenspenning på <70 Torr.
• Enhver historie med galaktoseintoleranse, lapp laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon

• Klinisk viktige abnormiteter i hjerterytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f. komplett venstre grenblokk, andregrads hjerteblokk, tredjegrads hjerteblokk) ELLER:

  1. Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom;
  2. Enhver historie med klinisk signifikante ventrikkelarytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes);
  3. Forlenget QTc på EKG; QTc må være mindre enn CTCAE v4.0 grad 2 (≤480 msek) ved å bruke Fridericias eller Bazetts korreksjonsformel med manuell avlesning av etterforskeren om nødvendig. EKG kan gjentas for evaluering av kvalifisering etter behandling av korrigerbare årsaker til observert QTc-forlengelse;
  4. Enhver historie med andre eller tredje grads hjerteblokk;
  5. Hjertefrekvens <45 slag per minutt på EKG i nærvær av kliniske symptomer (f.eks. hypotensjon, tegn på hypoperfusjon);
• Alvorlig nedsatt (definert som Child-Pugh klasse C) leverdysfunksjon;
• Tidligere malignitet: Forsøkspersoner vil ikke være kvalifisert hvis de har en historie med eller bevis på aktiv sykdom av en annen samtidig malignitet i løpet av de siste fem årene. Unntak vil bli effektivt behandlet tidligere historie med ikke-melanom hudkreft eller in-situ livmorhalskreft uten tegn på aktiv sykdom;
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesmedisin eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre forsøkspersonen upassende for å delta i denne studien;
• Bruk av legemidler med smal terapeutisk indeks som er CYP2D6-substrater (prokainamid, pimozid og tioridazin etc.) fra screening til randomisering.