Открытое многоцентровое исследование фазы II дакомитиниба для лечения немелкоклеточного рака легкого с мутацией EGFR (НМРЛ) с метастазами в головной мозг

Критерии включения:

• Предоставление добровольно предоставленного, лично подписанного и датированного письменного документа об информированном согласии;
• Возраст≥18 лет, мужчина или женщина;
• Наличие активирующей EGFR мутации (делеция экзона 19 или мутация L858R в экзоне 21) в образце опухоли определяется местной лабораторией. В это исследование допускается включать субъектов с наличием мутации T790M в экзоне 20 вместе с мутацией, активирующей EGFR (делеция экзона 19 или мутация L858R в экзоне 21);
• Доказательства вновь диагностированной стадии IIIB/IV (на основе системы стадирования Союза по международному контролю рака (UICC), версия 7) или рецидива (требуется минимум 12-месячный безрецидивный интервал между завершением системной терапии и рецидивом НМРЛ) НМРЛ аденокарциномы гисто- и/или цитопатология или ее патологически допустимые варианты с использованием образца опухоли (оценка в соответствии с принятыми стандартами в местной лаборатории). Для этой цели будет использоваться гистологическая классификация критериев рака легких Всемирной организации здравоохранения/Международной ассоциации по изучению рака легких, и не будет разрешен диагноз NSCLC NOS (не указано иное), плоскоклеточный или смешанный адено-плоскоклеточный рак легкого;
• Иметь ECOG PS 0 или 1;
• Отсутствие предшествующего лечения системной терапией местно-распространенного или метастатического НМРЛ. Завершенная неоадъювантная/адъювантная химиотерапия/иммунотерапия и/или комбинированная химиотерапия/лучевая терапия разрешены только в тех случаях, когда между завершением системной терапии и рецидивом НМРЛ имеется как минимум 12-месячный безрецидивный интервал. Предварительное лечение ИТК EGFR или другими ИТК не допускается;
• Метастазы в головной мозг должны быть больше или равны 3 метастатическим поражениям головного мозга. Диаметр хотя бы одного целевого поражения среди этих поражений должен быть более 1 сантиметра（ Пациенты с метастазами в ЦНС. чье состояние было неврологически стабильным. Любое предыдущее радикальное лечение или терапия глюкокортикоидами должны были быть завершены по крайней мере за 2 недели до начала пробного лечения.）.

• Рентгенологически измеримое заболевание по критериям RECIST v1.1:

  1. По крайней мере одно целевое поражение, которое ранее не подвергалось облучению и поддается измерению в соответствии с RECIST v1.1;
  2. Приемлемые радиологические процедуры для оценки заболевания включают обычную или спиральную компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением или магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастным усилением; КТ без контраста допустима только для субъектов, у которых есть аллергия на внутривенный контраст и которые не могут сотрудничать с МРТ, или МРТ недоступна. В качестве единственной документации целевых поражений не допускаются: КТ-компонент позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ, только ультразвуковое исследование, ядерное сканирование (включая сканирование костей или ПЭТ), рентгенография грудной клетки или рентгенограммы костей, а также онкомаркеры;

• Адекватная функция органов, в том числе:

  1. Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин (согласно формуле Кокрофта-Голта или стандартной формуле исследовательского центра);
  2. Белок в моче <3+ по тесту мочи. Если белок мочи по тест-полоске ≥3+, то следует определить отношение белок мочи/креатинин (БКМ). Субъект может войти, только если UPC <2,0;
  3. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мм3;
  4. Тромбоциты ≥100 000 клеток/мм3;
  5. Гемоглобин ≥10,0 г/дл；
  6. Билирубин≤1,5 х ВГН;
  7. АСТ (также известный как SGOT) и АЛТ (также известный как SGPT) <2,5 x ULN (<5,0 x ULN при метастазах в печень).
• Субъекты женского пола должны быть в постменопаузе (определяется как 12-месячная аменорея после последней менструации), или они или их партнеры должны быть хирургически стерильны, или должны согласиться на использование эффективных методов контрацепции во время получения исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после этого. Определение эффективной контрацепции будет основываться на заключении исследователя с использованием следующих критериев:

К приемлемым контрацептивам для женщин относятся имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные спирали (ВМС), половое воздержание или партнер, который был хирургически стерильным (например, в результате вазэктомии) в течение как минимум 6 месяцев. Приемлемая контрацепция для мужчин включает хирургическую стерильность (например, путем вазэктомии) в течение не менее 6 месяцев, половое воздержание или использование презервативов и спермицидов.

• Все субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) до начала исследуемого лечения;
• Субъекты мужского пола или их партнерши должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время получения исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после этого. Определение эффективной контрацепции будет основываться на заключении исследователя. Или женщины-партнеры должны быть в постменопаузе (определяется как 12-месячная аменорея после последней менструации);
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Любые признаки смешанной гисто- и/или цитологии, включающие элементы мелкоклеточного или карциноидного рака легкого. Допускаются варианты аденокарциномы, однако плоскоклеточный элемент может отсутствовать;
• Любая другая мутация, кроме делеции экзона 19 или L858R в экзоне 21, с наличием или отсутствием мутации T790M экзона 20. Обе мутации (делеция экзона 19 и мутация L858R в экзоне 21) в образце опухоли;
• Симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, неврологически нестабильные или требующие увеличения дозы стероидов для купирования симптомов со стороны ЦНС в течение двух недель до начала дакомитиниба;
• Любое предыдущее противораковое системное лечение местнораспространенного или метастатического НМРЛ, включая, помимо прочего, химиотерапию, таргетную терапию, малые молекулы, ИТК EGFR и другие ИТК, моноклональные антитела, противораковые вакцины, лучевую терапию (кроме паллиативной лучевой терапии очагов которые не будут использоваться для оценки опухоли в этом исследовании, т. е. нецелевых поражений). Завершенная неоадъювантная/адъювантная химиотерапия/иммунотерапия и/или комбинированная химиотерапия/лучевая терапия разрешены только в тех случаях, когда между завершением системной терапии и рецидивом НМРЛ имеется как минимум 12-месячный безрецидивный интервал. Предварительное лечение ИТК EGFR или другими ИТК не допускается;
• Любая хирургия (за исключением незначительных процедур, таких как биопсия лимфатических узлов), паллиативная лучевая терапия или плевродез в течение 2 недель после исходных оценок;
• Любые клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут ухудшить прием, транзит или всасывание исследуемого препарата, например, невозможность принимать пероральные препараты;
• Текущая регистрация в другом терапевтическом клиническом исследовании;
• Любое психическое или когнитивное расстройство, которое ограничивает понимание или предоставление информированного согласия и/или ставит под угрозу соблюдение требований этого исследования; или известное злоупотребление наркотиками/алкоголем;

• В анамнезе или в настоящее время подозревается диффузный неинфекционный пневмонит или интерстициальное заболевание легких, включая:

  1. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких;
  2. Ранее существовавший идиопатический легочный фиброз, подтвержденный КТ на исходном уровне;
  3. Недостаточная функция легких, определяемая либо клиническим обследованием, либо напряжением кислорода в артериальной крови <70 торр.
• Любая история непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции

• Клинически значимые нарушения сердечного ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца второй степени, блокада сердца третьей степени) ИЛИ:

  1. Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT;
  2. Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия);
  3. Удлиненный интервал QTc на ЭКГ; QTc должен быть меньше, чем CTCAE v4.0 Grade 2 (≤480 мс) с использованием формулы коррекции Фридериции или Базетта с ручным считыванием исследователем, если это необходимо. ЭКГ может быть повторена для оценки приемлемости после устранения устранимых причин наблюдаемого удлинения интервала QTc;
  4. Любая история блокады сердца второй или третьей степени;
  5. ЧСС <45 ударов в минуту на ЭКГ при наличии клинических симптомов (например, гипотонии, признаков гипоперфузии);
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
• Предшествующее злокачественное новообразование: Субъекты не будут иметь право на участие, если у них есть история или признаки активного заболевания другим одновременным злокачественным новообразованием в течение предыдущих пяти лет. Исключение составляют случаи эффективного лечения немеланомного рака кожи в анамнезе или рака шейки матки in situ без признаков активного заболевания;
• Другое тяжелое острое или хроническое заболевание, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, может сделать субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании;
• Использование препаратов с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами CYP2D6 (прокаинамид, пимозид, тиоридазин и т. д.), от скрининга до рандомизации.