Pembrolizumab 和 Olaparib 治疗宫颈癌患者

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学确诊为宫颈癌的女性参与者将被纳入本研究。
2. 宫颈癌是一种女性生殖道疾病。 不会招募男性患者。

3. 女性参与者如果未怀孕（见附录 3）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

   1. 不是附录 3 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
   2. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循附录 3 中的避孕指南的 WOCBP。

4. 参与者必须患有复发性宫颈癌并且仅通过放射疗法或手术治愈的可能性很低，并且：

   一种。可能接受过多达 2 种既往化疗方案。 用于放射治疗的铂增敏剂被认为是一种化疗方案。

5. 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书，其中包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。
6. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
7. 已提供存档的肿瘤组织样本或新获得的先前未照射过的肿瘤病变的核心或切除活检。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。 新获得的活组织检查优于存档组织。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在第一次治疗之前进行。
9. 患者的预期寿命≥ 16 周。
10. 具有下表（表 1）中定义的足够器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集。 在患者入组之前，他们必须具有表 1 中概述的正常实验室值。 输液前实验室也必须在正常范围内。

排除标准：

1. 在第一次治疗前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP（见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
2. 注意：如果筛查妊娠试验与研究治疗药物首次给药之间已过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性才能让受试者开始接受研究药物治疗。
3. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物的治疗).
4. 在首次治疗前 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。
5. 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。
6. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
7. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。
8. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
9. 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
10. 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
11. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
12. 有第二种恶性肿瘤的病史，除非已经完成了潜在的治愈性治疗并且没有恶性肿瘤的证据 ≥ 5 年，除了：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、治愈性治疗的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS) ，第 1 阶段，1 级子宫内膜癌。

13. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天。

    有症状的不受控制的脑转移患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只要在治疗前至少 4 周开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。

14. 对 pembrolizumab 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥3 级），或已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者。
15. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
16. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
17. 有需要全身治疗的活动性感染。
18. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者、实体器官和造血移植患者。
19. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。
20. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。

21. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来。

    由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何干扰试验要求或禁止获得知情同意的精神疾病。

22. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
23. 从筛选访视开始到最后一剂试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕。
24. 进行过同种异体组织/实体器官/骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
25. 静息心电图和心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长QT 综合征。
26. 由既往癌症治疗引起的持续性毒性（>不良事件通用术语标准 (CTCAE) V. 5.0 2 级），不包括脱发。
27. 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病 (MDS/AML) 特征的患者。
28. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
29. 在进入研究之前的最后 120 天内进行过全血输注（浓缩红细胞和血小板输注是可以接受的）。