Pembrolitsumabi ja olaparibi kohdunkaulan syöpäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita sinä päivänä, jona allekirjoitettiin tietoinen suostumus histologisesti vahvistetulla kohdunkaulan karsinooman diagnoosilla, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
2. Kohdunkaulan syöpä on naisen sukupuolielinten sairaus. Miespotilaita ei oteta mukaan.

3. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite 3), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 3 on määritelty TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 3 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

4. Osallistujalla on oltava toistuva kohdunkaulan syöpä, ja hänellä on alhainen potentiaali parantua pelkällä sädehoidolla tai leikkauksella ja:

   a. Hän on saattanut saada enintään kaksi aiempaa kemoterapiahoitoa. Sädehoitoon tarkoitettuja platinaa herkistäviä aineita pidetään kemoterapiana.

5. Osallistuja (tai laillisesti hyväksyttävä edustaja tarvittaessa) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
6. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
7. ovat toimittaneet arkistoidun kasvainkudosnäytteen tai äskettäin hankitun ydin- tai leikkausbiopsian kasvainvauriosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos.
8. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava ennen ensimmäistä hoitoannosta.
9. Potilaan elinajanodote ≥ 16 viikkoa.
10. Sinulla on riittävä elimen toiminta seuraavan taulukon mukaisesti (taulukko 1). Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Ennen kuin potilaat voidaan ottaa mukaan, heillä on oltava normaalit laboratorioarvot taulukon 1 mukaisesti. Laboratorioiden on myös oltava normaaleissa rajoissa ennen infuusiota.

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta (katso liite 3). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
2. Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulee olla negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen.
3. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
4. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta.
5. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
6. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
7. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
8. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
9. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
10. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
11. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
12. Hänellä on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta ≥ 5 vuoteen paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS) , vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä.

13. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

    Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.

14. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle tai potilas, joka on yliherkkä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
15. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
16. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
17. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
18. Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio ( Human Immunodeficiency Virus ). Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää. Immuunipuutteiset potilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), kiinteä elin ja hematopoieettiset siirtopotilaat.
19. Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) infektio.
20. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).

21. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.

    Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkean resoluution tietokonetomografialla (HRCT) skannaus tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka häiritsee kokeen vaatimuksia tai estää tietoisen suostumuksen saamisen.

22. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
23. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
24. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elin/luuydinsiirto tai kaksoisnapanuoraverisiirto (dUCBT).
25. Lepo-EKG ja EKG, jotka osoittavat hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkäaikainen QT-oireyhtymä.
26. Pysyvät toksisuudet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) V. 5.0, luokka 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
27. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai oireet, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään ja akuuttiin myelooiseen leukemiaan (MDS/AML).
28. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
29. Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä).