Pembrolizumab és Olaparib méhnyakrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Azok a női résztvevők, akik legalább 18 évesek a beleegyezés aláírásának napján, a méhnyakrák szövettanilag megerősített diagnózisával, ebbe a vizsgálatba kerülnek.
2. A méhnyakrák a női nemi szervek betegsége. Férfi betegeket nem vesznek fel.

3. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 3. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 3. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy a 3. függelékben található fogamzásgátló útmutatást követi a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.

4. A résztvevőnek kiújuló méhnyakrákban kell szenvednie, és csak sugárterápiával vagy műtéttel való gyógyulás lehetősége alacsony, és:

   a. Legfeljebb 2 korábbi kemoterápiás kezelésben részesülhetett. A sugárterápiához használt platina érzékenyítő szerek kemoterápiás kezelésnek minősülnek.

5. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyező nyilatkozatot ad a vizsgálathoz, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
6. Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
7. Archív tumorszövetmintát vagy újonnan nyert mag- vagy excisiós biopsziát nyújtottak be korábban nem besugárzott tumorsérülésről. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben. Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a kezelés első adagja előtt el kell végezni.
9. A beteg várható élettartama ≥ 16 hét.
10. Rendelkezik megfelelő szervműködéssel az alábbi táblázatban meghatározottak szerint (1. táblázat). A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell begyűjteni. A betegek felvétele előtt normál laboratóriumi értékekkel kell rendelkezniük, az 1. táblázat szerint. A laboratóriumoknak is a normál határokon belül kell lenniük az infúzió beadása előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a kezelés első adagja előtti 72 órában (lásd a 3. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
2. Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, amelynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.
3. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejtreceptorra (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) irányuló szerrel kapott ).
4. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, a kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
5. A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
6. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
7. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül.
8. Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
9. Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
10. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
11. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
12. Második rosszindulatú daganata szerepel a kórelőzményében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést úgy fejezték be, hogy 5 évnél hosszabb ideig nem mutatkozott rosszindulatú daganat, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt in situ méhnyakrák, in situ ductalis carcinoma (DCIS) , 1. stádium, 1. fokozatú endometrium karcinóma.

13. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatnak progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.

    Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt mindaddig, amíg ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. Gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha úgy tekintik, hogy végleges kezelésben részesültek erre, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek 28 napig fennállnak.

14. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben, vagy olyan betegek, akik ismerten túlérzékenyek az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára.
15. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
16. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
17. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
18. Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt. Megjegyzés: Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő. Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), szilárd szervre és vérképzőszervi transzplantáción átesett betegek.
19. Ismert Hepatitis B (a definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt.
20. Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.

21. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.

    A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megzavarja a vizsgálat követelményeit, vagy tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.

22. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
23. Terhes vagy szoptat, vagy gyermeket vár a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
24. Allogén szövet/szilárd szerv/csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT) volt.
25. Nyugalmi EKG és EKG, amely a vizsgáló megítélése szerint nem kontrollált, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú távú betegek QT szindróma.
26. Perzisztens toxicitások (>Közös terminológiai kritériumok a mellékhatásokhoz (CTCAE) V. 5.0, 2. fokozat), amelyet korábbi rákterápia okozott, kivéve az alopeciát.
27. Myelodysplasiás szindrómában/akut mieloid leukémiában vagy myelodysplasiás szindrómára és akut mieloid leukémiára (MDS/AML) utaló tünetekkel rendelkező betegek.
28. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
29. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezkék transzfúziója elfogadható).