Pembrolizumab og Olaparib hos livmorhalskreftpasienter

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av cervical carcinoma vil bli registrert i denne studien.
2. Livmorhalskreft er en sykdom i det kvinnelige kjønnsorganet. Ingen mannlige pasienter vil bli registrert.

3. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 3), ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

4. Deltakeren må ha tilbakevendende livmorhalskreft og ha et lavt potensiale for helbredelse med strålebehandling eller kirurgi alene og:

   en. Kan ha mottatt opptil 2 tidligere cellegiftkurer. Platinasensibiliserende midler for strålebehandling regnes som et kjemoterapiregime.

5. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og denne protokollen.
6. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
7. Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.
8. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG skal evalueres før den første dosen av behandlingen.
9. Pasientens forventet levealder ≥ 16 uker.
10. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (tabell 1). Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling. Før pasienter kan registreres, må de ha normale laboratorieverdier som skissert i tabell 1. Laboratorier må også falle innenfor normale grenser før infusjon.

Ekskluderingskriterier:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før første behandlingsdose (se vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
2. Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening av graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.
3. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
4. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før første dose av behandlingen.
5. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
6. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
7. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
8. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
9. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
10. Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
11. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
12. Har en historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet i ≥5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) , Stadium 1, grad 1 endometriekarsinom.

13. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt bildediagnostikk bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.

    Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.

14. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer, eller pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
15. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
16. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
17. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
18. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV), faste organer og hematopoetiske transplanterte pasienter.
19. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.
20. Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).

21. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.

    Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forstyrrer kravene i rettssaken eller forbyr å innhente informert samtykke.

22. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
23. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
24. Har hatt allogen vev/fast organ/benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
25. Hvile-EKG og EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt QT syndrom.
26. Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) V. 5.0 grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
27. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom og akutt myeloid leukemi (MDS/AML).
28. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
29. Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før studiestart (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable).