Pembrolizumab und Olaparib bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines Zervixkarzinoms haben.
2. Gebärmutterhalskrebs ist eine Erkrankung des weiblichen Genitaltrakts. Es werden keine männlichen Patienten aufgenommen.

3. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

4. Der Teilnehmer muss rezidivierenden Gebärmutterhalskrebs haben und ein geringes Heilungspotenzial mit Strahlentherapie oder Operation allein haben und:

   a. Kann bis zu 2 vorherige Chemotherapien erhalten haben. Platinsensibilisierende Mittel für die Strahlentherapie gelten als Chemotherapie.

5. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die in der Einverständniserklärung (ICF) und diesem Protokoll aufgeführt sind.
6. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
7. Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.
8. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung des ECOG muss vor der ersten Behandlungsdosis durchgeführt werden.
9. Lebenserwartung des Patienten ≥ 16 Wochen.
10. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 1). Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden. Bevor Patienten aufgenommen werden können, müssen sie normale Laborwerte aufweisen, wie in Tabelle 1 angegeben. Die Laborwerte müssen vor der Infusion auch innerhalb der normalen Grenzen liegen.

Ausschlusskriterien:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Behandlungsdosis einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
2. Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.
3. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
4. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.
5. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
6. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
7. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
8. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
9. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
10. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
11. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für ≥ 5 Jahre abgeschlossen, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) , Stufe 1, Grad 1 Endometriumkarzinom.

13. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.

    Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.

14. Schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen der sonstigen Bestandteile oder Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
15. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
17. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
18. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, Patienten mit soliden Organen und hämatopoetischen Transplantaten.
19. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).

21. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.

    Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Anforderungen der Studie beeinträchtigt oder die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.

22. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
23. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
24. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ/Knochenmark oder eine doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
25. Ruhe-EKG und EKG, die auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweisen, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborener langer QT-Syndrom.
26. Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) V. 5.0 Grad 2) verursacht durch eine frühere Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
27. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf myelodysplastische Syndrome und akute myeloische Leukämie (MDS/AML) hinweisen.
28. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
29. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel).