Пембролизумаб и олапариб у больных раком шейки матки

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены женщины-участницы, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом карциномы шейки матки.
2. Рак шейки матки – это заболевание женских половых органов. Пациенты мужского пола не будут зарегистрированы.

3. Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

4. У участницы должен быть рецидив рака шейки матки и низкий потенциал излечения с помощью только лучевой терапии или хирургического вмешательства, а также:

   а. Может получить до 2 предыдущих курсов химиотерапии. Платиновые сенсибилизирующие агенты для лучевой терапии считаются режимом химиотерапии.

5. Участник (или юридически приемлемый представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и этом протоколе.
6. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
7. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
8. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна выполняться до первой дозы лечения.
9. Ожидаемая продолжительность жизни пациента ≥ 16 недель.
10. Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице (таблица 1). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения. Прежде чем пациентов можно будет включить в исследование, у них должны быть нормальные лабораторные показатели, указанные в таблице 1. Лаборатории также должны быть в пределах нормы до инфузии.

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до первой дозы лечения (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.
3. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
4. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до первой дозы лечения.
5. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
6. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
7. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
8. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
9. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
10. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
11. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS) , Стадия 1, рак эндометрия 1 степени.

13. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

    Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.

14. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ, или пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
15. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
16. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
17. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
18. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), пациенты с паренхиматозными органами и трансплантатами кроветворных органов.
19. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
20. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).

21. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.

    Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует выполнению требований исследования или препятствует получению информированного согласия.

22. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
23. Беременность или кормление грудью или ожидается зачатие детей в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
24. Перенес аллогенную трансплантацию ткани/солидного органа/костного мозга или двойную трансплантацию пуповинной крови (dUCBT).
25. ЭКГ в покое и ЭКГ, указывающие на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF >500 мс, электролитные нарушения и т. QT-синдром.
26. Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) V. 5.0, степень 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
27. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз (МДС/ОМЛ).
28. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
29. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимы переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов).